Avaliação da biodistribuição e da toxicidade aguda in vivo de lipossomas pH-sensíveis de circulação prolongada contendo doxorrubicina

• Main Author: Juliana de Oliveira Silva
• Publication Date: 2016
• Format: Master thesis
• Language: por
• Source: Repositório Institucional da UFMG
• Download full: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-ARFQGK
• topic: Análises clínicas e toxicológicas; Lipossomas; Lipossomos; Toxicidade; Câncer; Doxorrubicina; Agentes antineoplásicos

A doxorrubina (DOX) é um agente antineoplásico da classe dos antibióticos antracíclicos amplamente utilizado no controle do crescimento de tumores sólidos, no entanto, os efeitos adversos graves deste medicamento, sobretudo a cardiotoxicidade acentuada e por vezes irreversível, tem limitado o uso clínico da DOX. Neste contexto, uso de lipossomas responsivos a variações de pH tem se mostrado uma estratégia promissora de entrega específica de fármacos citotóxicos na região tumoral. Os estudos pré-clínicos de biodistribuição e toxicidade aguda são etapas fundamentais no desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos, pois determinam as vias de eliminação e acúmulo deste novo produto, permitindo inferir dados relacionados a atividade e possíveis alvos de toxicidade. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a biodistribuição e toxicidade aguda in vivo de lipossomas pH-sensíveis de circulação prolongada contendo doxorrubicina. Os estudos in vivo foram aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais sob número de protocolo (302/14). Para o estudo de biodistribuição, DOX marcada com o radioisótopo tecnécio-99m foi encapsulada em lipossomas pH-sensíveis (SpHL-DOX-99mTc) e não pH-sensíveis (nSpHL-DOX-99mTc). Foram obtidos lipossomas com tamanho de partícula, potencial zeta, teor de encapsulação e perfil de liberação esperados e adequados ao uso intravenoso (IV). A pH-sensibilidade foi comprovada in vitro. SpHL-DOX-99mTc e nSpHL-DOX-99mTc apresentaram perfil de depuração sanguínea semelhantes em camundongos BALB/c fêmeas sadios, no entanto, SpHL-DOX-99mTc apresentou área sobre a curva 1,36 vezes maior que a encontrada para nSpHL-DOX-99m. SpHL-DOX-99mTc e nSpHLDOX-99mTc apresentaram biodistribuição esperada em camundongos portadores de tumor murino de células 4T1, com acumulo de radiação em fígado e baço, além de acúmulo especifico na região tumoral. Observou-se acúmulo significativamente maior de SpHL-DOX-99mTc na região do tumor. Para o estudo de toxicidade, camundongos sadios foram tratados com DOX ou SpHL-DOX (10, 15 e 17,5 mg/kg) em dose única por via intravenosa, e observados por 14 dias. Observou-se mortalidade de 100% dos animais tratados com 17,5 mg/kg de DOX, sendo que não ouve mortalidade nos demais grupos. Após os 14 dias, os animais foram eutanasiados e o sangue e órgãos coletados para exames hematológicos, bioquímicos e histopatológicos. Observou-se diminuição significativa na toxicidade renal, hepática e cardíaca nos animais tratados com SpHL-DOX devido a alterações morfológicas, bioquímicas e eletrocardiográficas significativamente menores quando comparados aos animais tratados com DOX em todas as doses. Foi possível concluir com este trabalho que lipossomas pH-sensíveis promovem maior acúmulo do fármaco na região do tumor e seu uso é capaz de reduzir a toxicidade sistêmica da DOX.