Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática
Autor(a) principal: | |
---|---|
Data de Publicação: | 2006 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/ECJS-6Y6HKH |
Resumo: | Introdução: É bem estabelecido que o Sistema Renina Angiotensina (SRA) está envolvido na fibrose renal e cardíaca, a partir das ações profibróticas e mitogênicas da Angiotensina II (Ang II). Evidências crescentes indicam que o SRA está também envolvido na fibrose hepática. Tem sido relatado que a Ang II induz contração e proliferação de células estreladas hepáticas. A Ang II também aumenta o fator de crescimento e transformação beta 1 (TGFb1) e a expressão do gene para o colágeno I. No entanto, o papel de outros peptídeos angiotensinérgicos, além da Ang II, ainda não foi avaliado. Muitos estudos têm mostrado que o heptapeptídeo Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] exerce efeitos contra-regulatórios à Ang II, tais como vasodilatação e ações anti-mitogênicas e anti-fibrogênicas. O objetivo do presente estudo foi, então, de avaliar o papel da Ang-(1-7) em um modelo experimental de ligadura do ducto biliar comum em ratos, que mimetiza as doenças obstrutivas da árvore biliar como a atresia das vias biliares. Metodos: Ratos Wistar machos, pesando de 220 a 300 gramas, foram submetidos à cirurgia de ligadura e secção do ducto biliar comum e divididos em quatro grupos de acordo com o tempo após o procedimento (uma semana, n=5; duas semanas, n = 8; quatro semanas n = 7; seis semanas, n = 7). Um grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia, que consistiu na abertura com manipulação das vias biliares, sem ligadura (n = 12). Ao final do período experimental foram coletados sangue, urina de 24 horas e fragmentos de tecido hepático para determinação dos componentes do SRA por radioimunoensaio, parâmetros de função renal (creatinina sérica, clearance de creatinina, osmolalidade urinária e clearance de água livre) e hepática por técnicas convencionais de laboratório (aminotransferases, bilirrubina total e direta e albumina) e exame histopatológico pelas colorações de hematoxilina-eosina e tricrômico de Masson. Para avaliar o papel do bloqueio da Ang-(1-7) endógena nos estágios iniciais da fibrose hepática, um grupo adicional de ratos foi submetido à ligadura do ducto biliar e, simultaneamente à infusão contínua de veículo ou do composto A-779, antagonista do receptor Mas da Ang-(1-7), durante uma semana. Ao término deste período, foi retirado o fígado e realizada análise histológica e determinaçào dos níveis teciduais de hidroxiprolina e TGF-b1, a fim de avaliar a influência do bloqueio à ação da Ang-(1-7) endógena no processo fibrogênico. A comparação dos dados obtidos nos diferentes grupos foi feita por análise de variância seguida pelo teste de Student Newmann-Keuls, utilizando o programa SPSS versão 3.0. Os dados foram expressos como médias desvio padrão e o nível de significância estatística considerado foi o de p < 0.05.Resultados: Perfil do SRA: Conforme a tabela abaixo, nossos dados mostram uma ativação global do SRA em ratos com fibrose hepática. A ARP e os níveis de Ang I exibiram elevação significativa nos grupos 2 (quatro semanas) e 3 (6 semanas) comparados com o grupo controle (cirurgia fictícia). No entanto, nenhuma diferença foi observada entre a ARP e os níveis de Ang I nos ratos do grupo 1 (2 semanas) comparado com o grupo controle. Foi também verificado um aumento progressivo de Ang II e de Ang-(1-7) de acordo com o tempo após a ligadura (2, 4 e 6 semanas), apresentando valores significativamente mais elevados que o grupo controle. Parâmetros de renal e hepática: Como esperado, os animais apresentaram uma deterioração crescente dos parâmetros de função renal e hepática, positivamente correlacionados com o tempo de ligadura. Houve aumento significativo dos níveis de aminotransferases, bilirrubinas e fosfatase alcalina em todos os grupos comparados com o grupo controle (p< 0.05). Uma redução progressiva e significativa da albuminemia também foi observada. Em relação à função renal, os ratos do grupo 1 mostraram uma tentativa de compensar o desequilíbrio hidroeletrolítico produzido pela disfunção hepática, através de um aumento do clearence de água livre e redução da osmolalidade urinária e creatinina sérica, em comparação com grupo controle (p < 0,05). Já nos ratos dos grupos 2 e 3 foi observada deterioração progressiva dos mecanismos de compensação renal, evidenciada pelo aumento significativo da creatinina sérica, queda do clearance de creatinina e diminuição da excreção de água livre. Análise histológica: A progressão da fibrose hepática, caracterizada pela crescente expansão portal e desenvolvimento de pontes fibróticas, foi claramente observada de acordo com o tempo de cirurgia. Papel da Ang-(1-7) endógena: Nos animais tratados com o antagonista A-779 observou-se um processo de fibrose hepática mais acentuado, evidenciado pela piora histológica e pelo aumento dos níveis de hidroxiprolina e TGF-b1 no fígado. Conclusão: Este estudo mostrou, pela primeira vez, um possível papel da Ang-(1-7) na fibrose hepática e sugere que a modulação do metabolismo do SRA pode-se tornar uma nova estratégia terapêutica para as doenças hepáticas progressivas. Nesse sentido, abrem-se perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos coadjuvantes para enfermidades como a atresia de vias biliares, utilizando agonistas e antagonistas do SRA. |
id |
UFMG_9847b496d29ac84f3233febb361900c2 |
---|---|
oai_identifier_str |
oai:repositorio.ufmg.br:1843/ECJS-6Y6HKH |
network_acronym_str |
UFMG |
network_name_str |
Repositório Institucional da UFMG |
repository_id_str |
|
spelling |
Ana Cristina Simoes e SilvaRobson Augusto Souza dos SantosLindalva Batista NevesElizabeth Pereira MendesAnderson Jose FerreiraAlexandre Rodrigues FerreiraRegina Maria Pereira2019-08-12T00:38:23Z2019-08-12T00:38:23Z2006-08-18http://hdl.handle.net/1843/ECJS-6Y6HKHIntrodução: É bem estabelecido que o Sistema Renina Angiotensina (SRA) está envolvido na fibrose renal e cardíaca, a partir das ações profibróticas e mitogênicas da Angiotensina II (Ang II). Evidências crescentes indicam que o SRA está também envolvido na fibrose hepática. Tem sido relatado que a Ang II induz contração e proliferação de células estreladas hepáticas. A Ang II também aumenta o fator de crescimento e transformação beta 1 (TGFb1) e a expressão do gene para o colágeno I. No entanto, o papel de outros peptídeos angiotensinérgicos, além da Ang II, ainda não foi avaliado. Muitos estudos têm mostrado que o heptapeptídeo Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] exerce efeitos contra-regulatórios à Ang II, tais como vasodilatação e ações anti-mitogênicas e anti-fibrogênicas. O objetivo do presente estudo foi, então, de avaliar o papel da Ang-(1-7) em um modelo experimental de ligadura do ducto biliar comum em ratos, que mimetiza as doenças obstrutivas da árvore biliar como a atresia das vias biliares. Metodos: Ratos Wistar machos, pesando de 220 a 300 gramas, foram submetidos à cirurgia de ligadura e secção do ducto biliar comum e divididos em quatro grupos de acordo com o tempo após o procedimento (uma semana, n=5; duas semanas, n = 8; quatro semanas n = 7; seis semanas, n = 7). Um grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia, que consistiu na abertura com manipulação das vias biliares, sem ligadura (n = 12). Ao final do período experimental foram coletados sangue, urina de 24 horas e fragmentos de tecido hepático para determinação dos componentes do SRA por radioimunoensaio, parâmetros de função renal (creatinina sérica, clearance de creatinina, osmolalidade urinária e clearance de água livre) e hepática por técnicas convencionais de laboratório (aminotransferases, bilirrubina total e direta e albumina) e exame histopatológico pelas colorações de hematoxilina-eosina e tricrômico de Masson. Para avaliar o papel do bloqueio da Ang-(1-7) endógena nos estágios iniciais da fibrose hepática, um grupo adicional de ratos foi submetido à ligadura do ducto biliar e, simultaneamente à infusão contínua de veículo ou do composto A-779, antagonista do receptor Mas da Ang-(1-7), durante uma semana. Ao término deste período, foi retirado o fígado e realizada análise histológica e determinaçào dos níveis teciduais de hidroxiprolina e TGF-b1, a fim de avaliar a influência do bloqueio à ação da Ang-(1-7) endógena no processo fibrogênico. A comparação dos dados obtidos nos diferentes grupos foi feita por análise de variância seguida pelo teste de Student Newmann-Keuls, utilizando o programa SPSS versão 3.0. Os dados foram expressos como médias desvio padrão e o nível de significância estatística considerado foi o de p < 0.05.Resultados: Perfil do SRA: Conforme a tabela abaixo, nossos dados mostram uma ativação global do SRA em ratos com fibrose hepática. A ARP e os níveis de Ang I exibiram elevação significativa nos grupos 2 (quatro semanas) e 3 (6 semanas) comparados com o grupo controle (cirurgia fictícia). No entanto, nenhuma diferença foi observada entre a ARP e os níveis de Ang I nos ratos do grupo 1 (2 semanas) comparado com o grupo controle. Foi também verificado um aumento progressivo de Ang II e de Ang-(1-7) de acordo com o tempo após a ligadura (2, 4 e 6 semanas), apresentando valores significativamente mais elevados que o grupo controle. Parâmetros de renal e hepática: Como esperado, os animais apresentaram uma deterioração crescente dos parâmetros de função renal e hepática, positivamente correlacionados com o tempo de ligadura. Houve aumento significativo dos níveis de aminotransferases, bilirrubinas e fosfatase alcalina em todos os grupos comparados com o grupo controle (p< 0.05). Uma redução progressiva e significativa da albuminemia também foi observada. Em relação à função renal, os ratos do grupo 1 mostraram uma tentativa de compensar o desequilíbrio hidroeletrolítico produzido pela disfunção hepática, através de um aumento do clearence de água livre e redução da osmolalidade urinária e creatinina sérica, em comparação com grupo controle (p < 0,05). Já nos ratos dos grupos 2 e 3 foi observada deterioração progressiva dos mecanismos de compensação renal, evidenciada pelo aumento significativo da creatinina sérica, queda do clearance de creatinina e diminuição da excreção de água livre. Análise histológica: A progressão da fibrose hepática, caracterizada pela crescente expansão portal e desenvolvimento de pontes fibróticas, foi claramente observada de acordo com o tempo de cirurgia. Papel da Ang-(1-7) endógena: Nos animais tratados com o antagonista A-779 observou-se um processo de fibrose hepática mais acentuado, evidenciado pela piora histológica e pelo aumento dos níveis de hidroxiprolina e TGF-b1 no fígado. Conclusão: Este estudo mostrou, pela primeira vez, um possível papel da Ang-(1-7) na fibrose hepática e sugere que a modulação do metabolismo do SRA pode-se tornar uma nova estratégia terapêutica para as doenças hepáticas progressivas. Nesse sentido, abrem-se perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos coadjuvantes para enfermidades como a atresia de vias biliares, utilizando agonistas e antagonistas do SRA.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGSistema renina-angiotensinaExperimentação animalDucto biliar comumCirrose hepáticaFibrose hepáticaModelo experimentalAngiotensinaAvaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepáticainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALregina_maria_pereira.pdfapplication/pdf1085809https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/ECJS-6Y6HKH/1/regina_maria_pereira.pdf73afac91b4298189489b694c8041a2dbMD51TEXTregina_maria_pereira.pdf.txtregina_maria_pereira.pdf.txtExtracted texttext/plain243938https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/ECJS-6Y6HKH/2/regina_maria_pereira.pdf.txtf27af8cc974330225b9d91bea354445bMD521843/ECJS-6Y6HKH2023-05-08 14:10:19.753oai:repositorio.ufmg.br:1843/ECJS-6Y6HKHRepositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2023-05-08T17:10:19Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
dc.title.pt_BR.fl_str_mv |
Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática |
title |
Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática |
spellingShingle |
Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática Regina Maria Pereira Fibrose hepática Modelo experimental Angiotensina Sistema renina-angiotensina Experimentação animal Ducto biliar comum Cirrose hepática |
title_short |
Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática |
title_full |
Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática |
title_fullStr |
Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática |
title_full_unstemmed |
Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática |
title_sort |
Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática |
author |
Regina Maria Pereira |
author_facet |
Regina Maria Pereira |
author_role |
author |
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv |
Ana Cristina Simoes e Silva |
dc.contributor.advisor-co1.fl_str_mv |
Robson Augusto Souza dos Santos |
dc.contributor.referee1.fl_str_mv |
Lindalva Batista Neves |
dc.contributor.referee2.fl_str_mv |
Elizabeth Pereira Mendes |
dc.contributor.referee3.fl_str_mv |
Anderson Jose Ferreira |
dc.contributor.referee4.fl_str_mv |
Alexandre Rodrigues Ferreira |
dc.contributor.author.fl_str_mv |
Regina Maria Pereira |
contributor_str_mv |
Ana Cristina Simoes e Silva Robson Augusto Souza dos Santos Lindalva Batista Neves Elizabeth Pereira Mendes Anderson Jose Ferreira Alexandre Rodrigues Ferreira |
dc.subject.por.fl_str_mv |
Fibrose hepática Modelo experimental Angiotensina |
topic |
Fibrose hepática Modelo experimental Angiotensina Sistema renina-angiotensina Experimentação animal Ducto biliar comum Cirrose hepática |
dc.subject.other.pt_BR.fl_str_mv |
Sistema renina-angiotensina Experimentação animal Ducto biliar comum Cirrose hepática |
description |
Introdução: É bem estabelecido que o Sistema Renina Angiotensina (SRA) está envolvido na fibrose renal e cardíaca, a partir das ações profibróticas e mitogênicas da Angiotensina II (Ang II). Evidências crescentes indicam que o SRA está também envolvido na fibrose hepática. Tem sido relatado que a Ang II induz contração e proliferação de células estreladas hepáticas. A Ang II também aumenta o fator de crescimento e transformação beta 1 (TGFb1) e a expressão do gene para o colágeno I. No entanto, o papel de outros peptídeos angiotensinérgicos, além da Ang II, ainda não foi avaliado. Muitos estudos têm mostrado que o heptapeptídeo Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] exerce efeitos contra-regulatórios à Ang II, tais como vasodilatação e ações anti-mitogênicas e anti-fibrogênicas. O objetivo do presente estudo foi, então, de avaliar o papel da Ang-(1-7) em um modelo experimental de ligadura do ducto biliar comum em ratos, que mimetiza as doenças obstrutivas da árvore biliar como a atresia das vias biliares. Metodos: Ratos Wistar machos, pesando de 220 a 300 gramas, foram submetidos à cirurgia de ligadura e secção do ducto biliar comum e divididos em quatro grupos de acordo com o tempo após o procedimento (uma semana, n=5; duas semanas, n = 8; quatro semanas n = 7; seis semanas, n = 7). Um grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia, que consistiu na abertura com manipulação das vias biliares, sem ligadura (n = 12). Ao final do período experimental foram coletados sangue, urina de 24 horas e fragmentos de tecido hepático para determinação dos componentes do SRA por radioimunoensaio, parâmetros de função renal (creatinina sérica, clearance de creatinina, osmolalidade urinária e clearance de água livre) e hepática por técnicas convencionais de laboratório (aminotransferases, bilirrubina total e direta e albumina) e exame histopatológico pelas colorações de hematoxilina-eosina e tricrômico de Masson. Para avaliar o papel do bloqueio da Ang-(1-7) endógena nos estágios iniciais da fibrose hepática, um grupo adicional de ratos foi submetido à ligadura do ducto biliar e, simultaneamente à infusão contínua de veículo ou do composto A-779, antagonista do receptor Mas da Ang-(1-7), durante uma semana. Ao término deste período, foi retirado o fígado e realizada análise histológica e determinaçào dos níveis teciduais de hidroxiprolina e TGF-b1, a fim de avaliar a influência do bloqueio à ação da Ang-(1-7) endógena no processo fibrogênico. A comparação dos dados obtidos nos diferentes grupos foi feita por análise de variância seguida pelo teste de Student Newmann-Keuls, utilizando o programa SPSS versão 3.0. Os dados foram expressos como médias desvio padrão e o nível de significância estatística considerado foi o de p < 0.05.Resultados: Perfil do SRA: Conforme a tabela abaixo, nossos dados mostram uma ativação global do SRA em ratos com fibrose hepática. A ARP e os níveis de Ang I exibiram elevação significativa nos grupos 2 (quatro semanas) e 3 (6 semanas) comparados com o grupo controle (cirurgia fictícia). No entanto, nenhuma diferença foi observada entre a ARP e os níveis de Ang I nos ratos do grupo 1 (2 semanas) comparado com o grupo controle. Foi também verificado um aumento progressivo de Ang II e de Ang-(1-7) de acordo com o tempo após a ligadura (2, 4 e 6 semanas), apresentando valores significativamente mais elevados que o grupo controle. Parâmetros de renal e hepática: Como esperado, os animais apresentaram uma deterioração crescente dos parâmetros de função renal e hepática, positivamente correlacionados com o tempo de ligadura. Houve aumento significativo dos níveis de aminotransferases, bilirrubinas e fosfatase alcalina em todos os grupos comparados com o grupo controle (p< 0.05). Uma redução progressiva e significativa da albuminemia também foi observada. Em relação à função renal, os ratos do grupo 1 mostraram uma tentativa de compensar o desequilíbrio hidroeletrolítico produzido pela disfunção hepática, através de um aumento do clearence de água livre e redução da osmolalidade urinária e creatinina sérica, em comparação com grupo controle (p < 0,05). Já nos ratos dos grupos 2 e 3 foi observada deterioração progressiva dos mecanismos de compensação renal, evidenciada pelo aumento significativo da creatinina sérica, queda do clearance de creatinina e diminuição da excreção de água livre. Análise histológica: A progressão da fibrose hepática, caracterizada pela crescente expansão portal e desenvolvimento de pontes fibróticas, foi claramente observada de acordo com o tempo de cirurgia. Papel da Ang-(1-7) endógena: Nos animais tratados com o antagonista A-779 observou-se um processo de fibrose hepática mais acentuado, evidenciado pela piora histológica e pelo aumento dos níveis de hidroxiprolina e TGF-b1 no fígado. Conclusão: Este estudo mostrou, pela primeira vez, um possível papel da Ang-(1-7) na fibrose hepática e sugere que a modulação do metabolismo do SRA pode-se tornar uma nova estratégia terapêutica para as doenças hepáticas progressivas. Nesse sentido, abrem-se perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos coadjuvantes para enfermidades como a atresia de vias biliares, utilizando agonistas e antagonistas do SRA. |
publishDate |
2006 |
dc.date.issued.fl_str_mv |
2006-08-18 |
dc.date.accessioned.fl_str_mv |
2019-08-12T00:38:23Z |
dc.date.available.fl_str_mv |
2019-08-12T00:38:23Z |
dc.type.status.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
dc.type.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
format |
doctoralThesis |
status_str |
publishedVersion |
dc.identifier.uri.fl_str_mv |
http://hdl.handle.net/1843/ECJS-6Y6HKH |
url |
http://hdl.handle.net/1843/ECJS-6Y6HKH |
dc.language.iso.fl_str_mv |
por |
language |
por |
dc.rights.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
eu_rights_str_mv |
openAccess |
dc.publisher.none.fl_str_mv |
Universidade Federal de Minas Gerais |
dc.publisher.initials.fl_str_mv |
UFMG |
publisher.none.fl_str_mv |
Universidade Federal de Minas Gerais |
dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Repositório Institucional da UFMG instname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) instacron:UFMG |
instname_str |
Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) |
instacron_str |
UFMG |
institution |
UFMG |
reponame_str |
Repositório Institucional da UFMG |
collection |
Repositório Institucional da UFMG |
bitstream.url.fl_str_mv |
https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/ECJS-6Y6HKH/1/regina_maria_pereira.pdf https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/ECJS-6Y6HKH/2/regina_maria_pereira.pdf.txt |
bitstream.checksum.fl_str_mv |
73afac91b4298189489b694c8041a2db f27af8cc974330225b9d91bea354445b |
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv |
MD5 MD5 |
repository.name.fl_str_mv |
Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) |
repository.mail.fl_str_mv |
|
_version_ |
1801676799677038592 |