Novas estratégias aplicadas à síntese total das Combretastatinas D-2 e D-4 utilizando um método eletroquímico na preparação de compostos de Boro

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: NASCIMENTO, Wilson Silva do
Data de Publicação: 2015
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/39053
Resumo: SILVA, Paulo Henrique Menezes da, também é conhecido em citações bibliográficas por: MENEZES, Paulo Henrique
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spelling NASCIMENTO, Wilson Silva dohttp://lattes.cnpq.br/5412381292793556http://lattes.cnpq.br/0074522485800784SILVA, Paulo Henrique Menezes da2021-01-12T19:59:11Z2021-01-12T19:59:11Z2015-08-28NASCIMENTO, Wilson Silva do. Novas estratégias aplicadas à síntese total das Combretastatinas D-2 e D-4 utilizando um método eletroquímico na preparação de compostos de Boro. 2015. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2015.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/39053SILVA, Paulo Henrique Menezes da, também é conhecido em citações bibliográficas por: MENEZES, Paulo HenriqueNa primeira parte deste trabalho foi realizada a síntese de uma série de onze ariltrifluoroboratos de potássio contendo diferentes grupos funcionais obtidos por meio de uma metodologia one pot através de um acoplamento eletroquímico entre brometos de arila e um borato apropriado, seguido de tratamento com uma solução aquosa de KHF2. Os ariltrifluoroboratos de potássio foram obtidos em rendimentos de 42 a 70% e foram caracterizados através de RMN de 1H, 13C, 11B e 19F. A metodologia mostrou-se eficiente uma vez que não necessita da preparação de compostos organometálicos intermediários e nem espécies reativas de boro e é complementar a outras metodologias descirtas na literatura. Na segunda parte foi desenvolvida uma nova estratégia sintética para a obtenção de dois fragmentos avançados, comuns à síntese total das Combretastatinas D-2 e D-4, macrolactonas de origem natural com comprovada ação antineoplásica. A estratégia foi baseada na divisão dos compostos-alvo em dois fragmentos principais, A e B. O fragmento A, um trifluoroborato de potássio, foi obtido em um rendimento global de 28% após 3 etapas. Para a síntese do fragmento B foi utilizada uma reação de acoplamento entre um telureto vinílico e um ariltrifluoroborato de potássio, preparado de acordo com a metodologia desenvolvida na primeira etapa deste trabalho. Empregando-se esta estratégia o Fragmento B foi obtido em um rendimento global de 17% após 5 etapas. A junção dos fragmentos A e B não foi eficiente e somente o produto de protodeboração foi observado, no entanto, empregando-se uma pequena modificação na estratégia sintética, um novo intermediário avançado foi obtido a partir da reação de acoplamento cruzado entre um ácido borônico e o Fragmento B. Paralelamente, foram realizados cálculos de docking molecular das Combretastatinas D-2 e D-4 e de alguns intermediários avançados no alvo biológico, a β-tubulina. A partir da obtenção dos valores de energia de ligação ao alvo biológico direcionar a síntese e o estudo biológico. Contudo, o resultado da avaliação antitumoral em três linhagens de tumores de dois compostos sintetizados não apresentou correlação com o estudo teórico uma vez que os compostos testados exibiram baixa atividade antitumoral.CAPESThe first part of this work describes the synthesis and characterization of a series of eleven potassium aryltrifluoroborates in yields ranging from good to moderate (42-70%) containing different functional groups using this one pot methodology through the electrochemical coupling between aryl bromides and an appropriate borate followed by treatment of the reaction with aqueous KHF2. The characterization of these compounds was performed by 1H, 13C, 19F and 11B NMR. The second part of this thesis describes a new common synthetic strategy for the total synthesis of Combretastatins D-2 and D-4, naturally occurring macrolactones with proven antitumoral activity. From the retrosynthetic analysis, Combretastatins were divided into two main fragments A and B. Fragment A, a potassium aryltrifluoroborate, was obtained in 28% overall yield after 3 steps. For the synthesis of fragment B, a coupling reaction between a vinyl telluride and a potassium trifluoroborate prepared in the first step of this work was used. Employing this strategy Fragment B was obtained in 17% overall yield after 5 steps. The assembly of fragments A and B was not effective and only the protodeboration product was obtained, however, a new advanced intermediate was obtained from a cross coupling reaction between a boronic acid and Fragment B. In parallel, molecular docking calculations for Combretastatins D-2 and D-4 and some advanced intermediates were carried out using the biological target β-tubulin in order to obtain the energy values for these compounds and direct the synthesis and the biological studies. However, the antitumoral evaluation of two synthesized compounds against three tumor cell lines shown no correlation with the theoretical data since the tested compounds exhibited low antitumor activity.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em QuimicaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessQuímica OrgânicaEletrossínteseOrganotrifluoroboratos de potássioCombretastatinasNovas estratégias aplicadas à síntese total das Combretastatinas D-2 e D-4 utilizando um método eletroquímico na preparação de compostos de Boroinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Wilson Silva do Nascimento.pdfTESE Wilson Silva do Nascimento.pdfapplication/pdf7890812https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/39053/1/TESE%20Wilson%20Silva%20do%20Nascimento.pdf7d8cd8255e299289646af9eb33b68eccMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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