Desenvolvimento de modelo farmacocinético embasado pela fisiologia (PBPK) aplicado a translação intraespecie

• Autor(a) principal: Olivo, Laura Ben
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/257391
• topic: Piperacilina; Antimicrobianos; Farmácia; Combinação piperacilina e tazobactam; Infecção hospitalar

Modelos PBPK são modelos do tipo “bottom-up” que integram informações fisiológicas do organismo com características físico-químicas do fármaco permitindo a simulação a priori de perfis farmacocinéticos. No cenário clinico esta estratégia é utilizada para estudos de interação fármaco-fármaco e para compreensão da influência da fisiopatologia sobre os processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Neste trabalho a modelagem PBPK foi aplicada para avaliação da influência da infecção sobre o processo de distribuição de antimicrobianos. O fármaco escolhido foi a piperacilina devido a sua importância no tratamento de infecções nosocomiais e sepse (associada ao tazobactam). O modelo base foi construído inicialmente para ratos hígidos em doses correspondentes a doses utilizadas em humanos (60 e 120 mg/kg) e translacionados para animais imunodeprimidos e infectados com E. coli paras as dose de 60, 120 e 240 mg/kg. Foram coletadas informações físico-químicas do fármaco e informações farmacocinéticas previamente publicadas. Para o desenvolvimento do modelo foi utilizado o software PK-SIM (Bayer Company). O modelo foi validado para concentrações plasmáticas totais e livres musculares através de dados previamente publicados e do cálculo do “Average Fold Error (AFE)”. As concentrações previstas pelo modelo frente aos dados da literatura foram adequadas apresentando valores de AFE dentro do critério de aceitação de 0,5 – 2,0, sendo que todas as simulações permaneceram de acordo com a faixa estipulada. Dessa forma, pode-se simular a influência da infecção alterando o pH em músculo, pulmão e cérebro frente a diferentes patógenos. Foram testados diferentes protocolos de administração (q4h, q6h e q8h). Nenhum dos protocolos avaliados corrobora para o sucesso da terapia frente a infecções generalizadas em cenário pré-clinico, tendo como referência os valores de concentração inibitória mínima (CIM) dos patógenos mais comuns associados a sepse (E.coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa) alcançados nos tecidos.