Modelagem estrutural e estudos de docking da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase e análise in vitro do efeito da sinvastatina na viabilidade de Mesocestoides corti

• Autor(a) principal: Guedes, Marina Monteiro
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/237982
• topic: Mesocestoides corti; Sinvastatina; Cestódeos; M. corti; Drug repositioning; Simvastatin; Docking; Cestodes

Cestódeos são endoparasitos obrigatórios, capazes de infectar uma grande diversidade de animais, sendo facilmente transmitidos entre os hospedeiros. Estes organismos causam doenças (cestodíases), afetando tanto o homem como animais domésticos, sendo de impacto médico e econômico, e constam na lista de Doenças Tropicais Negligenciadas da Organização Mundial da Saúde. A principal forma de tratamento é pelo uso de drogas antiparasitárias, como os benzimidazóis. Contudo, estes fármacos apresentam limitações quanto à efetividade do tratamento e restrições de aplicação associadas a efeitos colaterais, podendo favorecer o desenvolvimento de resistência. Assim, existe a necessidade de identificar formas terapêuticas mais eficientes para o tratamento das cestodíases. As estatinas são fármacos usados para controlar a hipercolesterolemia por meio da inibição da enzima hidroxi-metil-glutaril-CoAredutase (HMG-CoA redutase), envolvida na síntese de colesterol pela via do mevalonato. Os cestódeos apresentam a via do mevalonato, mas sem o ramo que leva à síntese de colesterol e, dessa forma, são dependentes da captação do colesterol do hospedeiro. Já foi demonstrado em diferentes organismos que após inibição da HMG-CoA redutase, existe uma redução na prenilação de proteínas, parada do crescimento, esterilidade e letalidade. Desta forma, a enzima HMG-CoA redutase surge como um potencial alvo terapêutico. Com o intuito de buscar novas alternativas para o tratamento de doenças causadas por cestódeos, o presente trabalho utiliza como estratégia de ação o reposicionamento de fármacos. A enzima HMG-CoA redutase é altamente conservada em diferentes cestódeos e a modelagem comparativa da estrutura tridimensional da enzima HMG-CoA redutase de M. corti (McosHMG8) revelou uma organização estrutural similar a outras HMG-CoA redutases e conservação do domínio catalítico da enzima. As análises computacionais de docking molecular mostraram que a sinvastatina interage com McosHMG8 por meio de três ligações de hidrogênio, um número menor de interações que a enzima HMG-CoA redutase humana, que interage por meio de oito ligações de hidrogênio. Os efeitos da sinvastatina em tetratirídeos de M. corti, nas concentrações de 50 µM, 100 µM e 150 µM por até 120 h de tratamento mostraram que os tetratirídeos começam a perder mobilidade a partir de 72 h de tratamento nas concentrações de 100 µM e 150 µM. Com 120 h de tratamento de sinvastatina, os tetratirídeos apresentaram sinais de degradação, como a formação de bolhas no tegumento do parasito. Estes resultados mostram que nas concentrações testadas (50 µM, 100 µM e 150 µM) a sinvastatina pode estar diminuindo a viabilidade do parasito. Análises computacionais de docking são necessárias para melhorar a predição da forma de interação da sinvastatina com McosHMG8, assim como ensaios mais específicos para quantificar a mobilidade e a viabilidade dos tetratirídeos durante o tratamento com a sinvastatina.