Segurança de ziv-aflibercepte intravítreo

• Autor(a) principal: Dias, João Rafael de Oliveira [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5191324; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50589
• topic: Ziv-aflibercepte; Injeção intravítrea; Toxicidade ocular; Degeneração macular; Ziv-aflibercept; Intravitreal injection; Ocular toxicity; Macular degeneration

Objetivo: 1. Avaliar a viabilidade de células cultivadas do epitélio pigmentado da retina (EPR) humano, ARPE-19, após exposição a ziv-aflibercepte 12,5 mg/mL e 25 mg/mL; 2. Avaliar a segurança de ziv-aflibercepte intravítreo em um modelo experimental em coelhos; 3. Avaliar a segurança clínica e eletrofisiológica após injeções intravítreas de ziv-aflibercepte em uma série de pacientes com degeneração macular relacionada à idade (DMRI) exsudativa. Métodos: No primeiro estudo, células do EPR humano da linhagem ARPE-19 foram expostas por dez minutos e 24 horas a duas concentrações de ziv-aflibercepte (12,5 mg/mL e 25 mg/mL). Solução salina balanceada (BSS) e o meio de cultura foram usados como controles. O efeito de ziv-aflibercepte na viabilidade celular foi analisado pelo teste do brometo de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio (MTT). Todos os experimentos foram realizados em triplicata e repetidos três vezes. No segundo estudo, coelhos chinchila pigmentados foram submetidos a exame fundoscópico, retinografia, eletrorretinografia (ERG) de campo total e tomografia de coerência óptica (OCT) da retina no tempo zero e 24 horas ou 7 dias após injeção intravítrea de 0,05 mL de ziv-aflibercepte (25 mg/mL; n=9) ou aflibercepte (40 mg/mL; n=9) no olho direito e BSS no olho esquerdo. Amostras de sangue, humor aquoso e humor vítreo foram obtidas antes e 24 horas ou 7 dias após as injeções para análise da osmolalidade. Após eutanásia, ambos os olhos foram enucleados e submetidos a análises de microscopia de luz e microscopia eletrônica de transmissão 24 horas ou 7 dias após as injeções intravítreas. No terceiro estudo, pacientes com DMRI exsudativa unilateral foram submetidos a três injeções intravítreas mensais de ziv-aflibercepte 0,05 mL (25 mg/mL) seguido de um esquema de tratamento “se necessário” ou pro re nata (PRN). A segurança de ziv-aflibercepte intravítreo foi avaliada por meio de ERG de campo total, e sua eficácia foi avaliada através das medidas de acuidade visual (AV), OCT e ERG multifocal. As análises de segurança e eficácia foram realizadas após 26 e 52 semanas do início do tratamento com ziv-aflibercepte. Resultados: Não houve redução da viabilidade das células ARPE-19 determinado pelo teste do MTT após exposição a ziv-aflibercepte nas concentrações de 12,5 mg/mL e 25 mg/mL, quando comparado a controles. No estudo experimental em coelhos, todos os olhos apresentaram achados fundoscópicos, de imagens de OCT e de ERG de campo total compatíveis com a normalidade 24 horas ou 7 dias após a injeção intravítrea de 0,05 mL de ziv-aflibercepte (25 mg/mL), aflibercepte (40 mg/mL) ou BSS. Não houve alteração estatisticamente significativa na média da osmolalidade do sangue, humor aquoso e humor vítreo. Análises de microscopia de luz e eletrônica de transmissão não demostraram alterações compatíveis com toxicidade retiniana após injeção intravítrea de ziv-aflibercepte quando comparado a aflibercepte. No terceiro estudo 15 pacientes completaram 26 semanas de seguimento e 14 pacientes completaram 52 semanas de seguimento. Injeções intravítreas de ziv-aflibercepte demonstraram melhora estatisticamente significativa da AV, aumento das amplitudes de ERG multifocal de 0 a 15o centrais e diminuição da espessura macular central e do volume macular total às imagens de OCT 26 semanas após injeções intravítreas de ziv-aflibercepte. Não foram observados sinais de toxicidade retiniana ao ERG de campo total ou eventos adversos oculares ou sistêmicos 26 semanas após o início do tratamento com ziv-aflibercepte intravítreo. Na comparação entre o tempo zero e 52 semanas, foi observado melhora estatisticamente significativa da AV, aumento da média das amplitudes de ERG multifocal no 5o central e diminuição da espessura macular central e do volume macular total às imagens de OCT. Ocorreu diminuição da média das amplitudes da onda “a” e aumento da média dos tempos de culminação da onda “a” de ERG de campo total, bem como diminuição da média das amplitudes de flicker 30-Hz, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa quando o olho tratado foi comparado ao olho contralateral. Um paciente apresentou inflamação do segmento anterior e vítreo quatro dias após uma das injeções, com resolução dos sinais e sintomas inflamatórios após corticoterapia tópica e sistêmica. Um paciente desenvolveu catarata subcapsular posterior durante o seguimento. Conclusões: Ziv-aflibercepte não reduziu a viabilidade celular nas concentrações avaliadas quando comparado a controles, e a injeção intravítrea de ziv-aflibercepte em uma concentração de 25 mg/mL foi segura para a retina dos coelhos. No estudo realizado em pacientes com DMRI exsudativa, houve melhora da AV 26 e 52 semanas após início do tratamento com ziv-aflibercepte intravítreo. Houve redução estatisticamente significativa da espessura macular central e do volume macular total retinianos 26 e 52 semanas após o início do tratamento com ziv-aflibercepte intravítreo. Não foram observados achados compatíveis com toxicidade retiniana ao ERG de campo total 26 e 52 semanas após o início do tratamento com ziv-aflibercepte intravítreo.