Síntese, caracterização e estudos biológicos envolvendo complexos de cobre(II) contendo hidrazidas e ligantes N,N-doadores

• Autor(a) principal: Paixão, Drielly Aparecida
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFU
• Texto Completo: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/21670; http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2018.760
• topic: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA; Complexos de cobre(II); Copper(II) complexes; Hidrazidas; Hydrazide; Bases heterocíclicas; Heterocyclic bases; Atividade tripanocida; Trypanocidal activity; Atividade antitumoral; Antitumor activity

O câncer e a doença de chagas são enfermidades que acometem a população. Os efeitos colaterais indesejáveis causados pelo uso dos quimioterápicos, associados à capacidade das células tumorais de desenvolverem resistência intrínseca ou adquirida aos medicamentos disponíveis no mercado, impulsionam a busca por novos fármacos que sejam mais ativos e seletivos e, consequentemente menos agressivos ao organismo. No que se refere ao tratamento da doença de chagas, apenas os fármacos nifurtimox e benzonidazol estão disponíveis no mercado. Com a baixa quantidade e efetividade desses fármacos, fica evidente que a busca por novos agentes anti-Trypanosoma cruzi é necessária para aumentar o arsenal de drogas atualmente disponíveis para tratar essa doença. Assim, diversas pesquisas estão sendo realizadas com o intuito de obter novos agentes antitumorais e tripanocidas que possuam um potencial farmacológico mais satisfatório do que os medicamentos disponíveis na clínica médica. O presente trabalho descreve a síntese de vinte novos complexos ternários de cobre(II) com hidrazidas (4-fluoro-fenoxiacético-hidrazida (4-FH), 4-nitro-benzil-hidrazida (4-NH), benzil-hidrazida (BH), 2-cloro-benzil-hidrazida (2-CH), 4-cloro-benzil-hidrazida (4-CH), 2-metóxi-benzil-hidrazida (2-MH) ou 4-metóxi-benzil-hidrazida (4-MH)) e ligantes N,N-doadores (1,10-fenantrolina (phen), 2,2 -bipiridina (bipy) ou 4-4'-dimetoxi-2-2'-bipiridina (dmb)). Os complexos foram caracterizados por análise elementar, medidas de condutividade, espectrometria de massa com ionização por eletrospray (ESI-MS) e por espectroscopia de UV-Vis e IV. As estruturas cristalinas dos complexo 1 e 9 foram determinadas por difração de raios X por monocristais. Em todos os complexos, o íon cobre(II) é coordenado de modo bidentado pela hidrazida através dos átomos de nitrogênio terminal e do oxigênio da carbonila, e às bases heterocíclicas através dos seus dois átomos de nitrogênio. A labilização dos ligantes axiais em solução (ânion perclorato) resulta na produção de compostos do tipo [Cu(N–O)(N–N)]2+. A atividade citotóxica dos compostos foi investigada em três linhagens tumorais (K562, MDA-MB-231 e MCF-7). No que diz respeito à linhagem celular K562, os complexos de cobre(II) com 1,10-fenantrolina exibem expressiva atividade citotóxica e são mais ativos do que carboplatina, os ligantes livres e [Cu(phen)2]2+. Considerando estes resultados, estudos adicionais foram realizados para os compostos Cu(4-FH)(phen)(ClO4)2 e Cu(4-NH)(phen)(ClO4)2∙H2O. A análise de citometria de fluxo revelou que esses complexos induzem a morte celular por apoptose na linhagem celular MDA-MB-231 e se ligam ao DNA com valores de K de 4,38 × 104 e 2,62 × 104, respectivamente. Posteriormente, foram avaliados treze complexos de cobre quanto às suas atividades tripanocidas e citotóxicas. Vários complexos foram mais ativos que os ligantes livres e o benzonidazol, um fármaco utilizado no tratamento da doença de Chagas. O índice de seletividade calculado para os complexos 9 e 20 foi maior que o recomendado para testes subseqüentes, sugerindo que estes compostos são bons candidatos para estudos pré-clínicos in vitro e in vivo.