Determinação dos mecanismos moleculares da liberação intracelular de doxorrubicina carreada em lipossomas sensíveis e não sensíveis ao pH : Determination of the molecular mechanisms of intracellular release of doxorubicin encapsulated in pH-sensitive and pH non-sensitive liposomes

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Reis, Samara Bonesso dos, 1987-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639894
Resumo: Orientador: Marcelo Bispo de Jesus
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Esses são capazes de modificar as propriedades farmacocinéticas dos agentes terapêuticos, aumentando sua especificidade e diminuindo sua toxicidade, como as da doxorrubicina, um quimioterápico capaz de acumular tanto nos tecidos tumorais como nos tecidos saudáveis, causando diversos efeitos colaterais. A partir de resultados in vivo utilizando lipossoma sensível ao pH para o carreamento de doxorrubicina (SpHLdoxo), observou-se que a formulação SpHLdoxo acumulou-se em níveis maiores em comparação com a formulação lipossomal não sensível ao pH (nSpHLdoxo). Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar os mecanismos moleculares in vitro da liberação intracelular de doxorrubicina carreada por lipossomas sensíveis ao pH (SpHL) comparando com não sensíveis ao pH (nSpHL) e com a doxorrubicina livre em células HeLa. A formulação SpHLdoxo apresentou um maior efeito tóxico frente as células HeLa que o nSpHLdoxo no período de 24 horas, e um IC50 similar a doxorrubicina livre. Da mesma forma, a internalização das formulações doxorrubicina livre e SpHLdoxo foram internalizadas em menos tempo do que a nSpHLdoxo, entretanto a intensidade do sinal do fármaco livre foi maior. Através do ensaio de endocitose constatou-se que não há uma via específica de internalização para as formulações. A formulação SpHLdoxo, apresentou uma liberação intracelular comparável aos de doxorrubicina livre. Outra vantagem observada, foi que um disparo da via de apoptose mais intenso no tratamento com SpHLdoxo em relação a doxorrubicina livre e nSpHLdoxo, avaliado pela ativação de caspase 3. Sendo assim, o SpHLdoxo pode ser uma alternativa promissora para a efetiva entrega da doxorrubicina ao tecido tumoralAbstract: Nanomedicine consists in the use of nanoscale elements to cure, diagnose, or prevent diseases. One approach addressed for drug delivery in the interstitial tissue of tumors, or the cytoplasm of tumor cells is the encapsulation in liposomes. These are capable of modifying the pharmacokinetic properties of the therapeutic agents, increasing their specificity and reducing their toxicity, such as doxorubicin, a chemotherapeutic capable of accumulating in both tumor and healthy tissues, causing several side effects. From in vivo results using pH-sensitive liposome for carrying doxorubicin (SpHLdoxo), it was observed that the SpHLdoxo formulation accumulated at higher levels compared to the non-pH-sensitive liposomal formulation (nSpHLdoxo). Therefore, this work aimed was to investigate the in vitro molecular mechanisms of intracellular release of doxorubicin from pH-sensitive liposomes (SpHL) compared to non-pH-sensitive liposomes (nSpHL) and free doxorubicin in HeLa cells. The SpHLdox formulation showed higher cytotoxicity on HeLa cells than nSpHLdox within 24 hours, and an IC50 similar to free doxorubicin. Similarly, the internalization of the free doxorubicin and SpHLdoxo formulations were faster than nSpHLdoxo; however, the free drug signal intensity was higher. Endocytosis studies found that there is no preferred route for the internalization pH-sensitive and non-pH-sensitive formulations. The intracellular release of SpHLdoxo was comparable to the free doxorubicin. Another advantage observed was that cells treated with SpHLdoxo triggered apoptosis more intensely than cells treated with doxorubicin or nSpHLdoxo, assessed by immunostaining of caspase-3 cleavage. Therefore, SpHLdoxo may be a promising alternative for effective delivery of doxorubicin to tumor tissueMestradoBioquímicaMestra em Biologia Funcional e MolecularFAEPEX3097/17FAPESP2014/03002-7[s.n.]Jesus, Marcelo Bispo de, 1980-Gambero, AlessandraGeraldo, Murilo VieiraUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASReis, Samara Bonesso dos, 1987-20192019-08-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (95 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639894REIS, Samara Bonesso dos. Determinação dos mecanismos moleculares da liberação intracelular de doxorrubicina carreada em lipossomas sensíveis e não sensíveis ao pH: Determination of the molecular mechanisms of intracellular release of doxorubicin encapsulated in pH-sensitive and pH non-sensitive liposomes. 2019. 1 recurso online (95 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639894. 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