Caracterização farmacológica da guanosina em corpo cavernoso isolado de camundongo

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Nicoletti, Aline de Souza, 1990-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636982
Resumo: Orientador: Fabíola Taufic Mónica Iglesias
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spelling Caracterização farmacológica da guanosina em corpo cavernoso isolado de camundongoPharmacological characterization of guanosine in corpus cavernosum isolated from miceGuanosinaPurinasCorpo cavernosoGuanosinePurinesCorpus cavernosumOrientador: Fabíola Taufic Mónica IglesiasDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: O pênis é formado por três cilindros, sendo dois cilindros cavernosos e um esponjoso. O corpo esponjoso circunda a uretra peniana e forma a glande na porção distal, enquanto os corpos cavernosos são formados por múltiplos sinusóides, compostos de endotélio e músculo liso. Com relação à fisiologia da ereção peniana, quando o músculo liso se encontra contraído, o pênis permanece em seu estado flácido. Com o estímulo sexual, o óxido nítrico (NO) é liberado de fibras nervosas não-adrenérgicas não-colinérgicas e da camada endotelial, o que resulta em acúmulo de guanosina monofosfato cíclico (GMPc), com relaxamento da musculatura lisa vascular e sinusoidal levando à ereção. À medida que o GMPc é hidrolisado pelas fosfodiesterases ou bombeado para o meio extracelular este processo é revertido. As purinas derivadas de guanina, dentre elas guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP), guanosina monofosfato (GMP) e guanosina demonstraram exercer efeitos extracelulares, embora menos conhecidos quando comparados aos efeitos dos nucleotídeos/nucleosídeos derivados de adenina. Com relação à guanosina, tem sido atribuído a ela efeitos neuroprotetores e antiagregantes. Uma vez que os nucleotídeos GTP e GMPc foram detectados no meio extracelular e sua hidrólise leva à formação de produtos intermediários, dentre eles a guanosina, nosso trabalho tem como objetivo caracterizar farmacologicamente o efeito da guanosina, além de avaliar o efeito dos nucleotídeos derivados de guanina (GTP, GDP, GMPc e GMP) em corpo cavernoso isolado de camundongo. Metodologia: Camundongos machos, da linhagem C57BL6/J foram utilizados. Curvas concentração-resposta aos nucleotídeos e ao nucleosídeo (guanosina) foram realizadas na ausência e na presença de antagonistas de receptores de adenosina, de inibidores da sintase de óxido nítrico, da guanilato ciclase solúvel e da fosfodiesterase tipo 5. A quantificação intracelular dos nucleotídeos cíclicos, AMPc e GMPc foi determinada em corpo cavernoso estimulado com guanosina. Camundongos foram tratados por via intraperitoneal com guanosina (16 mg/kg, 2x dia, 7 dias) e o relaxamento induzido pela acetilcolina e pelo doador de NO, nitroprussiato de sódio foi avaliado. Os dados foram expressos como média ± desvio padrão. Resultados: Os nucleotídeos derivados de guanina produziram relaxamento dependente de concentração (GTP: 52,8 ± 13,4%; GDP: 45,9 ± 15,4; GMPc: 40,1 ± 16,7; GMP: 35,7 ± 19,6). A guanosina relaxou o corpo cavernoso de camundongos, de maneira concentração-dependente, levando a um relaxamento máximo de 89,1 ± 19,7 %, sendo mais eficaz em promover tal relaxamento do que os nucleotídeos GTP, GDP, GMP e GMPc. Os antagonistas A2A (ZM 241385) e A2B (MRS 1754) dos receptores de adenosina não interferiram no relaxamento induzido pela guanosina bem como nenhum aumento intracelular de AMPc foi observado em tecidos estimulados com guanosina. O L-NAME, um inibidor da sintase do óxido nítrico, não interferiu nos parâmetros farmacológicos da guanosina, entretanto, o inibidor da guanilato ciclase solúvel, ODQ, demonstrou reduzi-la significativamente de 89,9 ± 10,1 para 50,7 ± 16,4 %. O inibidor de PDE-5, tadalafil, por sua vez, potencializou o relaxamento induzido pela guanosina de 70,9 ± 30,2 para 91,6 ± 15,2 %. Ainda, foi realizada curva de relaxamento ao tadalafil na ausência e na presença de guanosina e um deslocamento de 6,6 vezes para a esquerda foi observado. Além disso, os níveis de GMPc aumentaram significativamente quando os tecidos foram estimulados com guanosina (1 mM). O oxipurinol, um inibidor da xantina oxidase, não interferiu no relaxamento induzido pela guanosina. O tratamento com guanosina potencializou o relaxamento induzido pela acetilcolina. Conclusão: Este é o primeiro trabalho que mostra o relaxamento induzido pela guanosina em corpo cavernoso de camundongo, mostrando que assim como observado em plaquetas e no sistema nervoso central, a guanosina, possui atividade fisiológica, sendo o relaxamento, no caso do corpo cavernoso, dependente do acúmulo de GMPcAbstract: Introduction: The penis is formed by three cylinders, being two cavernous cylinders and one spongiosum. The corpus spongiosum surrounds the penile urethra and forms the glans in the distal portion, while the corpora cavernosa is formed by multiple sinusoids, composed of endothelium and smooth muscle. Regarding the physiology of penile erection, when the smooth muscle is contracted, the penis remains in its flaccid state. With sexual stimulation, nitric oxide (NO) is released from non-adrenergic non-cholinergic nerve fibers and the endothelial layer, resulting in accumulation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), with relaxation of smooth vascular and sinusoidal muscles leading to erection. As the cGMP is hydrolyzed by the phosphodiesterases or extruded into the extracellular medium this process is reversed. Purines derived from guanine, among them guanosine triphosphate (GTP), guanosine diphosphate (GDP), guanosine monophosphate (GMP) and guanosine have been shown to exert extracellular effects, although less known when compared to the effects of nucleotides/ nucleosides derived from adenine. Regarding guanosine, neuroprotective and antiaggregant effects have been attributed to it. Since the GTP and cGMP nucleotides were detected in the extracellular medium and their hydrolysis leads to the formation of intermediate products, among them guanosine, our work aims to pharmacologically characterize the effect of guanosine, in addition to evaluating the effect of guanine-derived nucleotides (GTP, GDP, cGMP and GMP) on the corpus cavernosum from mice. Methodology: Male mice of the C57BL6/J lineage were used. Nucleotide and nucleoside (guanosine) concentration-response curves were performed in the absence and presence of adenosine receptor antagonists, nitric oxide synthase inhibitors, soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase type 5. Intracellular quantification of cyclic nucleotides, cAMP and cGMP were determined in guanosine-stimulated corpus cavernosum. Mice were treated intraperitoneally with guanosine (16 mg/kg, twice a day, 7 days) and the relaxation induced by acetylcholine and the donor of NO, sodium nitroprusside was evaluated. Data were expressed as mean ± standard deviation. Results: The guanine-derived nucleotides produced concentration dependent relaxation (GTP: 52.8 ± 13.4%, GDP: 45.9 ± 15.4, cGMP: 40.1 ± 16.7, GMP: 35.7 ± 19, 6). Guanosine relaxed the corpus cavernosum from mice in a concentration-dependent manner, leading to maximum relaxation of 89.1 ± 19.7 %, being more effective in promoting relaxation than the GTP, GDP, GMP and cGMP nucleotides. Adenosine A2A (ZM 241385) and A2B (MRS 1754) antagonists did not interfere with guanosine-induced relaxation as well as the intracellular increase of cAMP wasn't observed in guanosine-stimulated tissues. L-NAME, a nitric oxide synthase inhibitor, did not interfere with the pharmacological parameters of guanosine, however, the soluble guanylate cyclase inhibitor, ODQ, has been shown to significantly reduce it from 89.9 ± 10.1 to 50.7 ± 16.4 %. The PDE-5 inhibitor, tadalafil, in turn, potentiated the guanosine-induced relaxation from 70.9 ± 30.2 to 91.6 ± 15.2 %. Also, a relaxation curve was performed on tadalafil in the absence and presence of guanosine and a shift of 6.6 times to the left was observed. In addition, cGMP levels increased significantly when tissues were stimulated with guanosine (1 mM). Oxypurinol, a xanthine oxidase inhibitor, did not interfere with guanosine-induced relaxation. Guanosine treatment potentiated the acetylcholine-induced relaxation. Conclusion: This is the first study to show guanosine-induced relaxation in the corpus cavernosum from mice, showing that as observed in platelets and in the central nervous system, guanosine has physiological activity, being the relaxation, in the case of the corpus cavernosum, dependent on the accumulation of cGMPMestradoFarmacologiaMestra em FarmacologiaCAPES001CNPQ167319/2018-3[s.n.]Mónica, Fabíola Zakia, 1980-Davel, Ana PaulaTirapelli, Carlos RenatoUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASNicoletti, Aline de Souza, 1990-20192019-05-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (66 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636982NICOLETTI, Aline de Souza. Caracterização farmacológica da guanosina em corpo cavernoso isolado de camundongo. 2019. 1 recurso online (66 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636982. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1092229Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2019-09-06T15:45:34Zoai::1092229Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2019-09-06T15:45:34Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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