Reversão epigenética da haploinsuficiência do gene TCF4, responsável pela síndrome de Pitt-Hopkins, uma doença neurológica negligenciada da infância : Epigenetic reversal of haploinsufficiency of TCF4, a gene involved in Pitt-Hopkins syndrome, a neglected neurological childhood disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Teixeira, José Ricardo, 1994-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641334
Resumo: Orientador: Fabio Papes
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A doença é causada por haploinsuficiência do gene TCF4, que codifica pelo menos 18 isoformas de um fator de transcrição da família de proteínas hélice-loop-hélice expresso em vários tecidos em uma maneira espaço-temporal para a regulação dos mecanismos de proliferação e diferenciação celular. Entretanto, os mecanismos pelos quais a haploinsuficiência do TCF4 resulta em PTHS permanecem desconhecidos. De maneira importante, não se sabe exatamente quando e como déficits ocorrem durante o desenvolvimento do cérebro. Especificamente, não está claro como níveis reduzidos do TCF4 perturbam a neurogênese e/ou a função e plasticidade de certos subtipos de neurônios. Além disso, são desconhecidas quais isoformas do TCF4 estão subjacentes às características patofisiológicas da PTHS. Finalmente, também não está claro se as diferentes mutações no TCF4 explicam a variação fenotípica da PTHS. Para resolver essas questões, a complexa expressão espaço-temporal das diferentes isoformas do TCF4 precisa ser devidamente abordada. Portanto, nós elaboramos uma maneira de modular endogenamente a expressão de isoformas do TCF4 específicas. A análise combinada de dados de expressão publicamente disponíveis revelou que três isoformas do TCF4 originadas a partir de sítios de início de transcrição diferentes são preferencialmente expressas em tecidos cerebrais fetais e adultos. A utilização da nossa estratégia direcionada a esses sítios de início de transcrição em células de neuroblastoma humano resultou na modulação da expressão do TCF4 em uma maneira transcrito-específica. Análises subsequentes revelaram que o aumento ou redução da expressão de alvos conhecidos do TCF4 pode estar condicionado à isoforma do TCF4. Esses resultados indicam que nossa estratégia é útil como uma nova ferramenta para a investigação de como a dinâmica do TCF4 regula processos neurológicos complexos que quando perturbados resultam em um estado patológico.Abstract: Pitt-Hopkins Syndrome (PTHS) is a rare neurological disease of the infancy characterized by intellectual disability, delayed motor and speech development, dysmorphic facial features and severe constipation; the presence of other symptoms such as microcephaly, short stature, stereotypies, apneic spells, seizures, myopia and strabismus vary from patient to patient. The disease is caused by haploinsufficiency of the TCF4 gene, which encodes more than 18 different isoforms of a basic helix-loop-helix transcription factor distinctively expressed in various tissues in a spatial-temporal manner for the regulation of cell proliferation and differentiation. However, the mechanisms by which TCF4 haploinsufficiency results in PTHS are still elusive. More importantly, it is not exactly clear when and how deficits occur during brain development. Specifically, it is not clear how reduced levels of TCF4 disrupts neurogenesis and/or function and plasticity of certain subclasses of neurons. Moreover, it is unknown which TCF4 isoforms underlie the pathological characteristics of the syndrome. Finally, it is also not clear if and how TCF4 mutation spectrum explains the phenotypic variation in PTHS. To address these questions, the complex spatial-temporal expression of different TCF4 isoforms must be dealt with accordingly. Thus, we elaborated a way to endogenously modulate the expression of specific TCF4 isoforms. Combined analysis of publicly available data showed that three TCF4 isoforms originating from different transcription start sites are preferentially expressed in fetal and adult brain tissues. The use of our strategy to selectively target these transcription start sites in a human neuroblastoma cell line resulted in modulation of TCF4 expression in a transcript-specific manner. Further analysis revealed that up- or down-regulation of previously known TCF4 targets can be conditional on TCF4 isoform. These results show that our strategy can be useful as a new tool for the investigation of how TCF4 dynamics regulate complex neural processes that when disrupted lead to a pathological state.MestradoGenética Animal e EvoluçãoMestre em Genética e Biologia MolecularCAPES001FAPESP2018/03613-7[s.n.]Papes, Fabio, 1975-Yunes, José AndrésMaschietto, MarianaSaito, ÂngelaUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASTeixeira, José Ricardo, 1994-20202020-02-14T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online ( 102 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641334TEIXEIRA, José Ricardo. Reversão epigenética da haploinsuficiência do gene TCF4, responsável pela síndrome de Pitt-Hopkins, uma doença neurológica negligenciada da infância: Epigenetic reversal of haploinsufficiency of TCF4, a gene involved in Pitt-Hopkins syndrome, a neglected neurological childhood disease . 2020. 1 recurso online ( 102 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia , Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641334. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1164527Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-05-12T11:33:26Zoai::1164527Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-05-12T11:33:26Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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