Investigação de variantes nos genes SALL1 e SIX6 em pacientes portadores de glaucoma primário de ângulo aberto

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Main Author: Silva, Yuri de Carvalho Oiamore, 1990-
Publication Date: 2022
Format: Doctoral thesis
Language: por
Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Download full: https://hdl.handle.net/20.500.12733/7307
Summary: Orientadores: Mônica Barbosa de Melo, José Paulo Cabral de Vasconcellos
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spelling Investigação de variantes nos genes SALL1 e SIX6 em pacientes portadores de glaucoma primário de ângulo abertoInvestigation of variants in SALL1 and SIX6 genes in patients with primary open angle glaucomaGlaucomaGenéticaGlaucoma primário de ângulo abertoGeneticsGlaucomaPrimary open angle glaucomaOrientadores: Mônica Barbosa de Melo, José Paulo Cabral de VasconcellosDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O glaucoma é a principal causa de cegueira irreversível no mundo, sendo o glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA), a forma mais comum desta doença. Indivíduos afrodescendentes, latino-americanos e caucasianos apresentam as maiores prevalências da doença. Por meio de estudos de associação de amplitude genômica, do inglês Genome-Wide Association Studies (GWAS) mais de 100 variantes já foram associadas ao risco para o desenvolvimento do GPAA, principalmente em populações de ascendência europeia e asiática. Poucos são os estudos em populações afrodescendentes e miscigenadas, demonstrando a disparidade existente nas pesquisas em genômica do glaucoma, com o consequente desconhecimento da aplicabilidade dos resultados de GWAS em populações geneticamente heterogêneas como a brasileira. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi o de replicar a associação das variantes rs1362756 e rs33912345 dos genes SALL1 e SIX6, respectivamente, com o desenvolvimento do GPAA em uma amostra da população brasileira do Sudeste do Brasil. Um estudo do tipo caso-controle com 600 indivíduos foi realizado, sendo 300 do grupo caso e 300 controles. Para o grupo caso foram selecionados indivíduos com idade superior a 18 anos, com ângulo aberto à gonioscopia, lesões do disco óptico e perda de campo visual característicos da doença. No grupo controle foram selecionados indivíduos com idade superior a 40 anos, com ângulo aberto à gonioscopia, sem lesões ou alterações glaucomatosas, com campo visual normal e sem histórico familiar de glaucoma ou cegueira. Para todos os indivíduos foi realizada a genotipagem de cada uma das variantes por meio de ensaios Taqman e para confirmação dos resultados 10% das amostras de cada grupo foram sequenciadas pelo método de Sanger. A associação das variantes foi testada por teste de Qui-quadrado e regressão logística. Identificamos a associação da variante rs33912345 do gene SIX6 com o desenvolvimento de GPAA na presença do alelo C (p = 0,048; OR 1,501; IC95% 1,003-2,245) e na presença do genótipo CC (p = 0,017 OR 1,877, IC 95% 1,190-2,961). Não foi identificada associação estatisticamente significante da variante rs1362756 do gene SALL1 com o GPAA (p = 0,079, OR 1,343, IC 95% 0,969-1,862). Quando ambas as variantes foram avaliadas em relação ao risco de desenvolvimento da doença, observamos que indivíduos que apresentaram o genótipo CC para a variante rs1362756 do gene SALL1 e CC para a variante rs3312345 do gene SIX6 apresentaram um risco 5,6 vezes maior para o desenvolvimento do GPAA quando comparados aos indivíduos que apresentavam qualquer genótipo para a variante do gene SALL1 mais o genótipo AA do gene SIX6 (p = 0,020 OR 5,629, IC 95% 1,877-16,881). Os resultados desta análise replicaram os achados prévios da literatura para a variante do gene SIX6 e mostraram o efeito aditivo das variantes nos genes SALL1 e SIX6 em relação ao risco aumentado de GPAA nesta população, fornecendo informações importantes em relação à arquitetura genética da população brasileira com glaucomaAbstract: Primary open-angle glaucoma (POAG) is the leading cause of irreversible blindness worldwide. Africans, Latin-Americans, and Caucasian have the highest prevalence of the disease. Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 100 single nucleotide variants (SNV) associated with POAG risk, mainly in European and Asian descendants. There are few studies in Afro-descendant and mixed-race populations, demonstrating the existing disparity in glaucoma genomics research, with the consequent lack of knowledge of the applicability of GWAS results in genetically heterogeneous populations such as the Brazilian. Therefore, the aim of the present study was to replicate the association of the variants rs1362756 and rs33912345, in SALL1 and SIX6 genes, respectively, with the risk of development of POAG in a sample of the Brazilian population from the Southeast. A case-control study was performed with 600 subjects, 300 cases and 300 controls. In the case group subjects over 18 years old were selected, with open angle at gonioscopy, optic nerve damage and visual field loss typical of POAG. In the control group individuals over 40 years old were selected, with open angle at gonioscopy, no glaucomatous alterations, normal visual field and no family history of glaucoma or blindness. Taqman® assays were used to genotype each SNV. To confirm the results, Sanger sequencing was performed in 10% of the samples from each group. The association of the SNVs with the disease was tested by chi-square test and logistic regression. We identified the association of the rs33912345 variant of the SIX6 gene with POAG development in presence of the C allele (p=0.048; OR=1.501; 95% CI=1.003-2.245), and in the presence of the CC genotype (p=0.017; OR=1.877; 95% CI=1.190-2.961). No significant association was found for rs1362756 in the SALL1 gene (p=0.079; OR=1.343; 95% CI=0.969-1.862). When variants rs1362756 and rs33912345 were concurrently evaluated in relation to the risk of developing the disease, we observed that individuals who presented the CC genotype for both variants had a 5.6-fold increased risk for developing the disease when compared to individuals who had any genotype for the SALL1 gene variant plus the AA genotype of the SIX6 gene (p = 0.020 OR 5.629, IC 95% 1.877-16.881). The results of this analysis replicated the previous findings in the literature for the SIX6 gene variant and showed the additive effect of the variants in the SALL1 and SIX6 genes in relation to the increased risk of POAG in this population, providing important information regarding the genetic architecture of the Brazilian population with glaucomaMestradoOftalmologiaMestre em CiênciasCNPQ132188/2019-8[s.n.]Melo, Mônica Barbosa de, 1968-Vasconcellos, José Paulo Cabral de, 1963-Guaragna, Mara SanchesFurtado, João Marcello FortesUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências MédicasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSilva, Yuri de Carvalho Oiamore, 1990-20222022-11-29T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (71 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/7307SILVA, Yuri de Carvalho Oiamore. Investigação de variantes nos genes SALL1 e SIX6 em pacientes portadores de glaucoma primário de ângulo aberto. 2022. 1 recurso online (71 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/7307. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1259301porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-02-02T14:03:20Zoai::1259301Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-02-02T14:03:20Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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