Determinação da biodisponibilidade relativa da L-carnitina oral através do uso da L-carnitina deuterada

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Moutinho, Tomas, 1991-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639161
Resumo: Orientador: Gilberto de Nucci
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spelling Determinação da biodisponibilidade relativa da L-carnitina oral através do uso da L-carnitina deuteradaDetermination of relative bioavailability of oral L-carnitine through the use of deuterated L-carnitineCarnitinaDeutérioFarmacocinéticaCarnitineDeuteriumPharmacokineticsOrientador: Gilberto de NucciDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A L- carnitina é uma molécula polar essencial para o transporte e posterior oxidação, principalmente de ácidos graxos de cadeia média e longa no interior das mitocôndrias. Devido ao fato dessa molécula ser produzida endogenamente por mamíferos, é necessário o desenvolvimento de um método robusto para a diferenciação da L-carnitina endogenamente produzida daquela administrada exogenamente. Esse estudo piloto, unicêntrico, aberto com 4 períodos, procura avaliar se a deuteração da molécula de L-carnitina, com a posterior utilização de HPLC/MS/MS, é um método adequado para realizar tal diferenciação. Para tal, foram utilizadas três cápsulas, cujo conteúdo total era de 500 mg de L-carnitina, sendo a concentração de L-carnitina deuterada presente nas mesmas de 10, 30 e 100mg, respectivamente. As diferentes formulações foram administradas para seis voluntários, sendo três do sexo masculino e três do sexo feminino, em 4 períodos diferentes, com um intervalo de washout de sete dias entre os períodos. Os pacientes do estudo obedeceram a todos os critérios de inclusão e exclusão, sem nenhuma desistência ou exclusão durante o estudo. Foram colhidas amostras de sangue e dosadas as concentrações plasmáticas de L-carnitina deuterada através do método de HLPC/MS/MS, além disso foram calculados os parâmetros farmacocinéticos pertinentes para um estudo de biodisponibilidade relativa e estabelecidos gráficos de concentração versus tempo para cada indivíduo. O método se mostrou robusto e eficaz, sendo obtido tempo de corrida cromatográfico de 3.2 min, curva de calibração de 10-1000ng/ml e o limite inferior de quantificação de 10 ng/ml. Os parâmetros farmacocinéticos médios obtidos a partir das concentrações de 10, 30 e 100mg de L- carnitina deuterada nos 3 períodos foram: AUCúltimo (72.16, 613.18 e 2450.29 ng*h/ml); Cmax (19.25, 75.59 e 216.79 ng/ml) ; Tmax (3.5, 4,0 e 4,17 h). O coeficiente de variabilidade para a taxa e extensão da absorção foram, respectivamente, 55,37% e 65,10%, levando em consideração o terceiro e quarto período do estudo. Além disso, foi demonstrada através da Correlacão Pearson, linearidade entre os parâmetros farmacocinéticos nas doses estudadas. Não foram observados quaisquer eventos adversos graves durante o estudo. Portanto, pode-se concluir que a cromatografia líquida de alta performance acoplada ao espectrômetro de massa é um método robusto e eficaz que permite diferenciar a L-carnitina exogenamente administrada (deuterada) da L-carnitina endogenamente produzida, sendo que a L-carnitina deuterada (assim como a L-carnitina) apresenta grande coeficiente de variabilidade, farmacocinética linear e é segura nas doses administradasAbstract: L- carnitine is a polar molecule, essential for the transport and subsequent oxidation of long and medium-chain fatty acids inside the mitochondria. Due to the fact that this molecule is produced endogenously by mammals, it is necessary to develop a robust method for the differentiation of endogenously produced L-carnitine from that administered exogenously. This pilot, unicentric, 4-period study seeks to evaluate whether the deuteration of the L-carnitine molecule, with the subsequent use of HPLC/MS/MS, is an appropriate method to perform such differentiation. For this purpose, were used three capsules with total content of 500mg of L-Carnitine. The concentration of deuterated L-carnitine in each capsule was:10, 30 and 100mg respectively. The different formulations were administered to six volunteers, three male and three females, in 4 different periods, with a washout interval of seven days between periods. The volunteers in the study met all inclusion and exclusion criteria, without any dropout or exclusion during the study. Blood samples were taken and plasma concentrations of L-carnitine deuterated were measured using the HLPC/MS/MS method. The method proved to be robust and effective, with chromatographic running time of 3.2 min and calibration curve of 10-1000ng/ml. The limit of quantification was 10 ng/ml. The mean pharmacokinetic parameters obtained from the concentrations of deuterated L- carnitine (10,30 and 100mg) were AUClast: (72.16, 613.18 and 2450.29 ng*h/ml); Cmax (19.25, 75.59 and 216.79 ng/ml) and Tmax (3.5, 4.0 and 4.17 h). The coefficient of variability for the rate and extent of absorption were, respectively, 55.37% and 65.10% taking into account the third and fourth period of the study. In addition, Linearity was demonstrated between the pharmacokinetic parameters at the studied doses by Pearson Correlation. No serious adverse events were observed during the study. Thus, it can be concluded that high performance liquid chromatography coupled to the mass spectrometer is a robust and efficient method that allows to differentiate exogenously administered L-carnitine (deuterated) from endogenously produced L-carnitine. Deuterated L-carnitine (as well as L-carnitine) presents a great coefficient of variability and shows linear pharmacokinetics. The deuterated L-carnitine was safe at the administered dosesMestradoFarmacologiaMestre em FarmacologiaCNPq,134339/2017-7[s.n.]De Nucci, Gilberto, 1958-Bianchi Filho, CesárioRodrigues, BrunoUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMoutinho, Tomas, 1991-20202020-05-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online ( p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639161MOUTINHO, Tomas. Determinação da biodisponibilidade relativa da L-carnitina oral através do uso da L-carnitina deuterada. 2020. 1 recurso online ( p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639161. 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