Investigação dos efeitos de oligômeros β-amiloide no metabolismo energético cerebral e potencial efeito neuroprotetor da guanosina em camundongos

• Autor(a) principal: Silva, Jussemara Souza da
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/214550
• topic: Doença de Alzheimer; Guanosina; Neuroproteção; Peptídeos beta-amilóides; Mitocôndrias; Metabolismo energético; Memória; Alzheimer’s disease; Amyloid-β oligomers; Presynaptic mitochondria; Guanosine; Neuroprotection

A Doença de Alzheimer (DA) tem grande impacto na qualidade de vida das pessoas com a doença e na vida dos familiares por ser uma das doenças neurodegenerativas mais prevalentes, de curso crônico e com prejuízo cognitivo progressivo. Ainda não há tratamento capaz de impedir ou reverter a progressão da DA e a severidade dos sintomas vai aumentando com o tempo, causando importante perda cognitiva, funcional e comportamental nas fases mais avançadas. Nesses estágios mais críticos da doença, há grande necessidade de auxílio de outras pessoas para as atividades da vida diária, maior risco de acidentes e maior frequência de internações hospitalares. Os oligômeros β-amiloide (AβOs) têm grande potencial tóxico e estão envolvidos no dano e morte neuronal em fase que precede a formação das placas amiloide, uma vez que os oligômeros se difundem facilmente pelo cérebro e são capazes de se ligar a receptores e a membranas lipídicas alterando suas funções. Além disso, estudos vem indicando que ocorre falha energética no cérebro de pessoas com DA e essa também pode ser uma das vias pelas quais a doença se inicia e progride. Nesse contexto, ocorre produção ineficiente de ATP e alterações mitocondriais que culminam em um ciclo de deterioração celular: aumento da fosforilação oxidativa para suprir a necessidade energética, com consequente formação de mais espécies reativas, e dano a moléculas e estruturas celulares que agravam intensamente a capacidade de produzir ATP. Por esse ciclo, ocorre disfunção sináptica, redução das espinhas dendríticas e morte neuronal. Neste trabalho, utilizamos um modelo de DA, induzido com AβOs, e avaliamos a memória de curto prazo. Como estratégia terapêutica, utilizamos a Guanosina, um nucleosídeo purinérgico que interage com o sistema glutamatérgico, evitando a excitotoxicidade presente em situações patológicas. A hipótese deste estudo é verificar: i) a contribuição da administração in vivo (via injeção ICV) de oligômeros beta-amiloide nas alterações energéticas, por meio de avaliação mitocondrial e ii) se a administração in vivo (via gavagem) da Guanosina tem efeito neuroprotetor nesse contexto. Os resultados mostram que os AβOs causam déficit de memória de curto prazo na tarefa de reconhecimento de objetos após 24 horas da administração e a GUO recupera o déficit causado pelos AβOs. Em 48h, os AβOs reduziram a captação e oxidação de glutamato em fatias de hipocampo, e reduziram as defesas antioxidantes, sem aumentar o dano oxidativo. Não houve alterações significativas de expressão de genes e de conteúdo de proteínas relacionadas a metabolismo bioenergético cerebral, dinâmica mitocondrial, e membrana sináptica. A GUO recuperou a captação de glutamato, sem alterar a oxidação e apresentou proteção antioxidante. Na avaliação das funções mitocondriais na pré-sinapse (utilizando sinaptossoma e/ou mitocôndria sinaptossomal isolada), os AβOs reduziram a capacidade respiratória reserva e os níveis de ATP, aumentaram a produção de peróxido de hidrogênio, desregularam o tamponamento de Ca2+ e modificaram a morfologia mitocondrial. Enquanto isso, a GUO recuperou a homeostase do Ca2+ e reduziu a proporção de mitocôndrias danificadas. Assim, compreendemos que a GUO apresenta efeito protetor no metabolismo do hipocampo e na atividade mitocondrial, impedindo a deterioração induzida pelos AβOs em funções essenciais para o funcionamento da pré-sinapse hipocampal, incluindo processos de aprendizado e memória.