Triterpenos pentacíclicos e sua atividade frente a células de leucemia mieloide crônica : revisão da literatura e prospecção de novos inibidores de BCR-ABL1

• Autor(a) principal: Vianna, Débora Renz Barreto
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/234980
• topic: Leucemia mielogênica crônica BCR-ABL positiva; Triterpenos pentacíclicos; Antineoplásicos; Chronic myeloid leukemia; BCR-ABL1; Targeted therapy; Pentacyclic triterpenes; Drug design

A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia hematológica caracterizada pelo cromossomo Philadelphia (Ph+), resultante da translocação t(9;22)(q34;q11), que origina uma oncoproteína, BCR-ABL1, com hiperatividade tirosina cinase que promove proliferação e sobrevivência celular descontroladas. O tratamento da LMC consiste no uso de inibidores de tirosina cinase (ITC); entretanto, casos de resistência representam um importante desafio no manejo da doença. Os ácidos betulínico (AB) e ursólico (AU) são triterpenos pentacíclicos com relevante atividade contra variados tipos de câncer, porém com baixa seletividade de alvo, além de alta lipofilia e baixa biodisponibilidade que prejudicam seu uso terapêutico. Considerando esse cenário, o presente estudo teve como objetivo fazer uma ampla revisão da atividade de triterpenos pentacíclicos naturais e semissintéticos no tratamento de células de LMC, além de planejar e produzir novos inibidores de BCR-ABL1 a partir de AB e AU. Através do artigo de revisão, demonstramos que os triterpenos pentacíclicos são promissores agentes pró-apoptóticos em células de LMC e que seus derivados representam oportunidades no desenvolvimento de novos fármacos para combate da doença. Visando obter seletividade para inibição de BCRABL1, 202 novos derivados triterpênicos foram planejados com base em fragmentos moleculares dos cinco ITC aprovados para tratamento da LMC. Compostos promissores foram identificados através de ensaios de docking molecular, com modelos proteicos de BCR-ABL1, e de predição in silico de características farmacológicas. Os derivados JDB28I e JDU-28I foram produzidos por semissíntese a partir de AB e AU, respectivamente. O composto JDB-28I foi purificado, elucidado por análises de RMN e espectrometria de massas, e avaliado in vitro frente a células K562 (Ph+) e células mononucleares saudáveis de sangue periférico. Resultados preliminares indicam o potente valor de IC50 de 0,4037 µM em K562, porém com índice de seletividade para células leucêmicas de 1,92. Dentre as perspectivas do estudo encontram-se a purificação e a caracterização de JDU-28I, bem como sua avaliação in vitro, além da investigação dos mecanismos de citotoxicidade dos compostos sintetizados para confirmação de atividade anti-BCR-ABL1.