Estudo de polimorfismos presentes no gene que codifica N-acetiltransferase 2 e associação com hepatotoxicidade em pacientes com tuberculose tratados com RHZ

• Main Author: Possuelo, Lia Gonçalves
• Publication Date: 2008
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Download full: http://hdl.handle.net/10183/14250
• topic: Polimorfismo; Isoniazida; Rifampicina; Pirazinamida; Doença hepática induzida por substâncias e drogas; Tuberculose

Mycobacterium tuberculosis é responsável por dois milhões de mortes e oito milhões de indivíduos infectados por ano. Com o aumento da incidência da tuberculose (TB) em todo o mundo, um grande número de pacientes está sob alto risco de desenvolver efeitos adversos graves quando tratados com fármacos anti-TB. Isoniazida (INH) é um dos fármacos anti-TB mais antigos e mais efetivos, entretanto é o principal indutor de hepatotoxicidade. INH é metabolizada no fígado principalmente pela enzima N-acetiltransferease 2 (NAT2). Diferenças na toxicidade da INH foram atribuídas à variabilidade genética no gene que codifica NAT2. Os polimorfismos de NAT2 são muito comuns na população humana, e, os indivíduos podem ser classificados com fenótipos de acetilação rápida e lenta. Acetiladores lentos apresentam uma incidência maior de hepatotoxicidade que os acetiladores rápidos. Acetiladores rápidos são mais suscetíveis a desenvolver falência terapêutica. Desta forma, os objetivos principais deste estudo foram: (a) verificar a freqüência de polimorfismos de NAT2, (b) determinar o perfil de acetilação de NAT2 e sua relação com a incidência de reações adversas gastrointestinais e hepatotoxicidade induzida por fármacos anti-TB e (c) determinar os fatores de risco clínicos para hepatotoxicidade em uma população do Sul do Brasil. Um estudo de coorte prospectivo foi realizado incluindo 254 pacientes com TB provenientes do ambulatório do Hospital Sanatório Partenon (Porto Alegre, Rio Grande do Sul) usando rifampicina (RMP), isoniazida (INH) e pirazinamida (PZA). Uma entrevista, termo de consentimento livre e esclarecido e a revisão dos prontuários médicos foram obtidos para cada paciente incluído no estudo. A genotipagem de NAT2 foi realizada através da técnica de seqüenciamento direto. Os resultados obtidos foram analisados através de análises univariadas e regressão logística múltipla. Dos 254 pacientes analisados, 69 (27,2%) eram acetiladores lentos e 185 (72,8%) acetiladores rápidos. Sessenta e cinco (25,6%) pacientes eram HIV positivos. Trinta e três (13%) e 14 (5,5%) pacientes desenvolveram efeitos adversos gastrointestinais e hepatotoxicidade, respectivamente. Dos 14 pacientes com hepatotoxicidade, 9 (64,3%) eram acetiladores lentos e 5 (35,7%) acetiladores rápidos. Sexo, idade, infecção por HCV, abuso de álcool e os níveis de aminotransferases antes do início do tratamento não foram encontrados como fatores de risco para hepatotoxicidade. Entretanto, a análise da regressão logística múltipla mostrou que o perfil de acetilação lenta e infecção por HIV (p<0.05) foram fatores de risco independentes para hepatotoxicidade. Nossos achados demonstraram que pacientes com HIV positivo e perfil de acetilação lenta estão significativamente associados com um risco maior de desenvolvimento de hepatotoxicidade. A genotipagem de polimorfismos de NAT2 pode ser uma ferramenta útil para predizer hepatotoxicidade aos fármacos anti-TB nesta população.