Papel da microbiota intestinal no desenvolvimento e gravidade de mucosite induzida por irinotecano em modelo murino

• Autor(a) principal: Silvia Helena Sousa Pietra Pedroso
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-AC7EE8
• topic: Irinotecano; -glucuronidase; Microbiota intestinal; Inflamação intestinal; Mucosite; Microbiologia; Microbioma Gastrointestinal; Glucuronidase; Mucosite

A mucosite é um dos efeitos colaterais mais debilitantes da quimioterapia e/ ou radioterapia, e alguns estudos relatam que uma microbiota intestinal alterada poderia ter influência no seu desenvolvimento. Com relação à mucosite induzida pelo quimioterápico 5 cloridrato de irinotecano, CPT-11, tem sido proposto que as bactérias produtoras da enzima -glucuronidase poderiam estar envolvidas na amplificação dos efeitos deletérios da mucosite, por transformar novamente o metabólito inativo, SN-38G, na forma ativa, SN-38, após sua secreção intestinal. Entretanto, o real papel da microbiota, em especial das bactérias produtoras de -glucuronidase, nunca foi demonstrado. O objetivo do nosso 10 estudo foi avaliar o papel da microbiota intestinal e a participação das bactérias produtoras de -glucuronidase no desenvolvimento de mucosite induzida por CPT-11,em modelo murino. Camundongos convencionais (CV), isentos de germes (IG) e monoassociados com Escherichia coli produtora de -glucuronidase (MN-TG1) ou E. coli, cujo gene codificador para -glucuronidase foi deletado(MN-L91) receberam por via intra-peritoneal o 15 irinotecano nos dias 0, 1 e 2 , e foram sacrificados no dia 5 para análises. Após a indução de mucosite,os animais CV apresentaram aumento significativo da atividade de MPO e EPO e níveis mais elevados de IL-1 e TNF,quando comparados aos animais IG. Os camundongos CV também apresentaram maiores lesões no epitélio intestinal, coerente com a sua permeabilidade intestinal aumentada. Além disso, os animais CV 20 apresentaramaumento da produção de sIgA intestinal e de IgG e IgA no soro, ao passo que a IgG intestinal foi menor para o grupo CV do que para o grupo IG, ambos com mucosite induzida. A IL-10 foi maior no tecido intestinal de animais IG, o que auxilia na compreensão da hiporresponsividade deste último grupo de animais. A concentração de SN-38 no fluido intestinal foi menor no grupo CV do que no grupo IG, o que justifica, em 25 parte, o maior dano intestinal visualizado no grupo CV. A convencionalização de animais IG reverteu o fenótipo encontrado, evidenciando o papel importante da microbiota intestinal para o desenvolvimento da mucosite. A ativação do sistema imunológico, com a injeção de LPS por via intraperitoneal, demonstrou que o conjunto de sinais e sintomas verificados durante a mucosite induzida por CPT-11 é devido à presença da microbiota e 30 não ao estado de sistema imunológico ativado nesses animais. Além disso, os animais do grupo MN-TG1 mostraram um aumento da permeabilidade intestinal, quando comparados com os animais MN-L91 , demonstrando, assim, o efeito da enzima -glucuronidase para a conversão dos metabóltios. Os nossos dados revelaram que a microbiota intestinal, especialmente as bactérias produtoras de -glucuronidase, tem um papel no desenvolvimento de mucosite induzida por CPT-11 em modelo murino, e este conhecimento pode ser útil em casos clínicos, uma vez que a microbiota pode ser modulada via dieta, antibióticos ou o uso de pró-, pré- e simbióticos.