Modelagem molecular da timidina quinase: um importante alvo terapêutico no Vírus Herpes Simplex e avaliação da resistência

• Autor(a) principal: Silva, Ana Elisa Guimarães da
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRJ
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11422/20746
• topic: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA; Herpes simplex vírus; Timidina quinase; Resistência a medicamentos; Aciclovir; Modelagem molecular; Simplexvirus; Thymidine kinase; Drug resistance; Drug resistance; Molecular modeling

A infecção pelo vírus herpes simplex (HSV) atinge cerca de um terço da população mundial e pode ser causada pelo vírus HSV-1, associado à doença oral e HSV-2 à doença genital. O tratamento padrão é o aciclovir (ACV) e análogos que inibem a timidina quinase (TK). Essa enzima converte o ACV em ACV monofosfato que é convertido em di- e trifosfato por quinases celulares. Na forma trifosfatada, inibe a DNA polimerase viral, impedindo o alongamento do DNA viral. Resistência ao ACV tem sido observada na clínica, especialmente por alterações na TK. O objetivo do trabalho é avaliar as interações do ACV e análogos com a TK de HSV-1 e HSV-2 e as interações do ACV com as enzimas mutantes de HSV-1 para entender a relação com a resistência. A estrutura 3D da TK de HSV-2 foi construída no programa Swiss Model usando a modelagem comparativa e foram construídos modelos das TKs mutantes usando o programa Swiss PDB Viewer. As estruturas foram minimizadas, validadas e foram realizados estudos de docking usando o programa Autodock 4.2 para avaliar os modos de ligação do ACV e análogos com as enzimas. Os resultados mostraram que o ACV, ganciclovir e penciclovir interagiram de forma semelhante com a TK de HSV-1 e HSV-2, enquanto a brivudina, que tem maior afinidade pela enzima de HSV-1 do que HSV-2, apresentou um modo de ligação semelhante ao ACV na enzima de HSV-1, mas ocupou um sítio diferente na de HSV-2, o que pode explicar o perfil de atividade diferente desta. A análise do encaixe do ACV com as enzimas mutantes também mostrou um modo de ligação e interação com resíduos diferentes, o que pode justificar a resistência ao ACV nestas enzimas. Este estudo trouxe uma nova perspectiva sobre a resistência do HSV ao ACV e pode auxiliar no planejamento de novos fármacos para herpes.