Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Remor, Aline Pertile
Data de Publicação: 2014
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/132458
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2014.
id UFSC_cdb26bca7676a11228392987cb3a54de
oai_identifier_str oai:repositorio.ufsc.br:123456789/132458
network_acronym_str UFSC
network_name_str Repositório Institucional da UFSC
repository_id_str 2373
spelling Universidade Federal de Santa CatarinaRemor, Aline PertileLatini, Alexandra SusanaBravo, Silvia Olivera2015-04-29T21:08:08Z2015-04-29T21:08:08Z2014333110https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/132458Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2014.A hiperglicemia crônica característica do Diabetes Mellitus (DM) predispõe ao desenvolvimento de vasculopatias, tanto em tecidos periféricos - cuja fisiopatologia encontra-se parcialmente elucidada - quanto no sistema nervoso central (SNC) Â onde ainda esta é menos entendida. Neste contexto, estudos vem sugerindo que a hiperglicemia persistente predispõe e favorece à progressão de processos neurodegenerativos. Assim, este trabalho teve por objetivo avaliar a predisposição ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e/ou neurológicas, em particular a Doença de Parkinson (DP), durante o estado hiperglicêmico crônico. A condição experimental de hiperglicemia crônica foi induzida pela administração de uma única dose de estreptozotocina (STZ; 55 mg/kg; intraperitonealmente) em ratos Wistar adultos onde foram investigados parâmetros de bioenergética, estresse oxidativo, neurotoxicidade e comportamentais após 10 e/ou 60 dias de tratamento (Grupo STZ). Com o intuito de normalizar a glicemia, alguns animais receberam insulina subcutaneamente (1,5 UI de Novolin®N humana; Novo Nordisk Laboratories; duas vezes ao dia; Grupo STZ+INS). Foi observado que a hiperglicemia crônica causou uma desregulação bioenergética tanto central quanto periférica, caracterizada pela inibição da atividade dos complexos I, II e IV da cadeia respiratória e aumento na atividade da creatinaquinase (CK), total e mitocondrial, em animais que permaneceram hiperglicêmicos por 60 dias. Além disso, esta condição metabólica provocou estresse oxidativo observado pela diminuição significativa nas concentrações de grupamentos tiólicos, aumento na peroxidação lipídica no plasma e ainda diminuição da molécula antioxidante BH4 no líquor destes animais. A persistente hiperglicemia também induziu apoptose e o acúmulo de proteínas oxidadas (AGEs) pelo aldeído reativo metilglioxal (MG) - composto formado durante condições de hiperglicemia, sendo considerado o principal formador de AGEs - em córtex cerebral de animais hiperglicêmicos. Além disso, estas alterações metabólicas ocorreram juntamente com alterações epigenéticas caracterizadas por mudanças nos padrões de metilação do DNA e concomitantemente com déficit cognitivo, evidenciado principalmente por prejuízos na consolidação da memória de curto e longo prazo. Ainda, a normalização das concentrações de glicose através da administração de insulina preveniu as alterações metabólicas, epigenéticas e comportamentais observadas nos animais hiperglicêmicos. No que se refere ao efeito específico do MG, foi observado um aumento significativo no consumo de oxigênio no estado IV de respiração mitocondrial e um marcado aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) extramitocondrial em células precursoras de hipocampo (H19-7), indicando que este composto pode estar relacionado com as alterações encontradas no modelo animal. Por outro lado, as adaptações no metabolismo energético observadas no modelo animal de hiperglicemia, também foram observadas em amostras de indivíduos afetados por DM do tipo 1 e por DP. Ainda, nestes pacientes também foi observado um marcado aumento nas concentrações de neopterina plasmática, parâmetro que indica de forma sensível a ativação do sistema imunológico. Por fim, este estudo também focou no efeito da modulação da via metabólica da BH4 como ferramenta para reduzir a hipersensibilidade à nocicepção, em um modelo animal de dor neuropática, onde foi observado que a inibição da enzima que participa da síntese da BH4, a sepiapterina redutase (SR), induz analgesia. Em conclusão, pode-se propor que os oxidantes MG e/ou AGEs formados durante a hiperglicemia crônica decorrente do DM estariam envolvidos nas alterações bioquímicas e moleculares observadas nas células do SNC e predispondo ao comprometimento cognitivo observado neste estudo, proporcionando um cenário propício para a instalação e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e/ou neurológicas, em particular a DP, e/ou predispor a nocicepção.<br>Abstract : Chronic hyperglycemia characteristic of Diabetes Mellitus (DM) predisposes to the development of vasculopathies, both in peripheral tissues, where the pathophysiology is partially elucidated, and also in the central nervous system (CNS), where it is even less understood. In this context, studies have suggested that the persistent hyperglycemia predisposes and promotes the progression of neurodegenerative processes. This study aimed to evaluate the predisposition to the development of neurodegenerative and/or neurological diseases, in particular Parkinson's disease (PD) during the chronic hyperglycemic state characteristic of DM. Chronic hyperglycemia was induced by the administration of a single dose of streptozotocin (STZ; 55 mg/kg, intraperitoneally) in adult rats, and parameters of bioenergetics, oxidative stress, neurotoxicity, epigenetics and behavior were investigated after 10 and/or 60 days of persistent hyperglycemia (STZ group). Some animals received insulin subcutaneously (1.5 IU of human Novolin®N, Novo Nordisk Laboratories; twice daily, STZ + INS Group) in order to normalize the glycemia. It was observed that chronic hyperglycemia (STZ Group) caused a marked bioenergetic impairment in the central nervous system (CNS), as well as in peripheral tissues, characterized by inhibition of the activities of complexes I, II and IV of the respiratory chain and by an increase in the activity of total and mitochondrial creatine kinase (CK). Furthermore, this metabolic condition elicited oxidative stress observed by a significant decrease in the plasma thiol groups levels, an increase in plasma lipid peroxidation and also a reduction of BH4 levels in cerebrospinal fluid. Persistent hyperglycemia also induced apoptosis and the accumulation of oxidized proteins (AGEs) by the reactive aldehyde methylglyoxal (MG) - compound formed during hyperglycemic conditions and the main generator of AGEs - in cerebral cortex of hyperglycemic animals. In addition, these metabolic changes occurred in parallel with epigenetic alterations and cognitive impairment, characterized by changes in the patter of DNA methylation and by compromised consolidation of shortand long-term memories. Moreover, these changes were prevented by the administration of INS. Regarding to the specific effect of MG, it was observed a significant increase in oxygen consumption in the state IV of mitochondrial respiration and also a marked increase in reactive oxygen species (ROS) production in the H19-7 cell line. Moreover, the metabolic adaptations observed in the animal model of hyperglycemia were also confirmed in samples derived from individuals affected with type 1 DM and/or PD. Additionally, it was also observed a significant increase in plasma neopterin levels, a parameter which indicates activation of the immune system. Finally, this study also focused on the effect of modulating BH4 metabolic pathway as a tool to reduce the perception of pain hypersensitivity in an animal model of neuropathic pain. Here, it was observed that the inhibition of sepiapterin reductase (SR), induces analgesia. In conclusion, it can be proposed that the oxidizing MG and/or AGEs formed during chronic hyperglycemia resulting from the DM would be involved in the biochemical changes observed in the CNS cells and predispose to the cognitive impairment observed in this study, providing a suitable scenario for the installation and development of neurodegenerative and/or neurological diseases, in particular PD and/or predispose to nociception.159 p.| il., grafs.porNeurociênciasHiperglicemiaMetabolismo energeticoCreatina-quinaseDiabetes MellitusHiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólicainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINAL333110.pdfapplication/pdf47467257https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/132458/1/333110.pdfa4f172ce1c1349934449e7823db33be6MD51123456789/1324582016-03-07 16:01:58.691oai:repositorio.ufsc.br:123456789/132458Repositório de PublicaçõesPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732016-03-07T19:01:58Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
dc.title.pt_BR.fl_str_mv Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica
title Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica
spellingShingle Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica
Remor, Aline Pertile
Neurociências
Hiperglicemia
Metabolismo energetico
Creatina-quinase
Diabetes Mellitus
title_short Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica
title_full Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica
title_fullStr Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica
title_full_unstemmed Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica
title_sort Hiperglicemia e a predisposição ao desenvolvimento das doenças neurodegenerativas: papel da readaptação metabólica
author Remor, Aline Pertile
author_facet Remor, Aline Pertile
author_role author
dc.contributor.pt_BR.fl_str_mv Universidade Federal de Santa Catarina
dc.contributor.author.fl_str_mv Remor, Aline Pertile
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv Latini, Alexandra Susana
dc.contributor.advisor-co1.fl_str_mv Bravo, Silvia Olivera
contributor_str_mv Latini, Alexandra Susana
Bravo, Silvia Olivera
dc.subject.classification.pt_BR.fl_str_mv Neurociências
Hiperglicemia
Metabolismo energetico
Creatina-quinase
Diabetes Mellitus
topic Neurociências
Hiperglicemia
Metabolismo energetico
Creatina-quinase
Diabetes Mellitus
description Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2014.
publishDate 2014
dc.date.issued.fl_str_mv 2014
dc.date.accessioned.fl_str_mv 2015-04-29T21:08:08Z
dc.date.available.fl_str_mv 2015-04-29T21:08:08Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/132458
dc.identifier.other.pt_BR.fl_str_mv 333110
identifier_str_mv 333110
url https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/132458
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 159 p.| il., grafs.
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFSC
instname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
instacron:UFSC
instname_str Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
instacron_str UFSC
institution UFSC
reponame_str Repositório Institucional da UFSC
collection Repositório Institucional da UFSC
bitstream.url.fl_str_mv https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/132458/1/333110.pdf
bitstream.checksum.fl_str_mv a4f172ce1c1349934449e7823db33be6
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1766805458425741312

Registros relacionados