Prospecção de terapia epigenética com inibidores de Histona Deacetilase (HDACi) para câncer cervical associado ao Papilomavírus Humano (HPV)

• Autor(a) principal: Oliveira, Letícia Galdino de
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/244160
• topic: HPV; Câncer cervical; Tratamento; Epigenético; Cervical cancer; Treatment; Epigenetic

O câncer cervical é o quarto tipo de câncer mais comum em mulheres. Este câncer está majoritariamente associado à infecção persistente por tipos oncogênicos do Papilomavírus Humano (HPV). A família do HPV apresenta cerca de 200 tipos diferentes de vírus, sendo o HPV 16 e 18 os mais comuns e responsáveis por 70% a 80% do câncer cervical. O HPV é um vírus de DNA, pequeno e circular, envolto em um capsídeo proteico icosaédrico. Apresenta três importantes regiões genômicas que são denominadas: Região reguladora up-stream (URR); Early (E) e Late (L). E2 é um repressor transcricional e tem sua função perdida após a integração do genoma viral, resultando no aumento de expressão dos genes E6 e E7. Esse evento resulta no acúmulo de danos ao DNA, degradando p53 e pRb e, por consequência, interrompendo controles celulares como apoptose e proliferação descontrolada. Dentre as alterações epigenéticas, destaca-se o processo de desacetilação das histonas como alternativa no tratamento de algumas doenças. As HDACs (Histona Deacetilase) removem grupamentos acetil de lisinas presentes na cromatina, causando alteração em seu estado conformacional, retornando ao estado condensado. A disfunção da enzima HDAC de classe I, tipo 8 está sendo proposta como alternativa para o câncer cervical associado ao HPV. A terapia combinada é uma modalidade de tratamento que agrega dois ou mais agentes terapêuticos, que pode ter ação sinérgica aditiva ou antagônica, possibilitando um aumento da eficácia em comparação com a abordagem de monoterapia. Neste trabalho avaliamos o potencial de dois compostos: Quercetina e o composto estilbeno (derivado sintético, JSK6) de atuar como possíveis antivirais com ação de inibidor de HDAC. Os compostos foram avaliados em monoterapia e terapia combinada em linhagem de HaCaT, Caski, SiHa e C33-A, através de ensaios de MTT e análise de resultados utilizando Graph Pad Prism 5.1 e SinergyFinder. A Quercetina apresentou melhor ação nas células infectadas com HPV, apresentando um IC50 de 104,83μM em SiHa e 81,26μM em CasKi. O composto JSK6 apresentou uma curva dose resposta em todas linhagens. No tratamento combinado, os compostos apresentaram ação, majoritariamente, antagônica nas células de queratinócitos (HaCat) e de com a presença de HPV (SiHa).