Efeitos da angiotensina II na regulação do sistema plasminogênio-plasmina em células endometriais estromais humanas : possível papel na patogenia da endometriose
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10183/249849 |
Resumo: | Introdução. A endometriose é caracterizada pela presença de tecido estromal endometrial fora da cavidade uterina. As células do estroma endometrial humano (hESCs) têm um papel essencial na endometriose, uma vez que essas células podem adquirir um perfil pró-invasivo e pró-inflamatório migrando para regiões extrauterinas. Objetivo. Neste trabalho investigamos a capacidade da angiotensina II (Ang II) de modular o sistema plasminogênio-plasmina em hESCs e contribuir para a proliferação celular, degradação da matriz extracelular e inflamação. Métodos. Os mecanismos reguladores do sistema plasminogênio-plasmina e suas consequências na proliferação celular, sinalização inflamatória e oxidativa foram investigados utilizando hESCs primárias obtidas de pacientes e estimuladas com Ang II in vitro. Resultados. Endopeptidases e aminopeptidases envolvidas no metabolismo da Ang II, bem como a expressão de angiotensinogênio, quimase e do receptor AT1 (AT1R) de Ang II aumentaram significativamente em hESCs após o tratamento com Ang II. De forma similar, as enzimas metabolizadoras de Ang II também foram reguladas positivamente em extratos de útero de ratas espontaneamente hipertensas. Em hESCs, ativadores de plasminogênio tipo tecidual (tPA) e uroquinase (uPA) e o receptor para uPA (uPAR) foram induzidos na presença de Ang II. Esses eventos foram associados a um aumento na geração de plasmina tanto na superfície de hESC quanto no meio acondicionado. Consequentemente, a geração de plasmina induzida por Ang II potencializou a degradação da fibrina e das proteínas de matriz extracelular. Foi também observado um aumento na viabilidade e proliferação das células estimuladas com Ang II, o que se relacionou com um aumento na expressão proteica de fatores de crescimento (EGF e FGF/FGFR) e angiogênese (VEGF). A Ang II modulou a sinalização oxidativa e inflamatória em hESCs, principalmente através da NADPH oxidase e aumento de citocinas como TNFα, IL1β, IL6 e moléculas de adesão envolvidas no rolamento e migração de leucócitos. De forma interessante, o bloqueio do AT1R com losartana diminuiu a geração de plasmina induzida por Ang II e o potencial pró-invasivo das hESCs. Conclusão. Ativadores de plasminogênio aumentaram em hESCs após tratamento com Ang II gerando plasmina ativa e desencadeando vias proliferativas, inflamatórias e pró-oxidativas. O mecanismo foi AT1R dependente e relacionado à degradação da matriz extracelular contribuindo para o perfil invasivo de hESC comumente descrito na endometriose. |
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Zanon, PamelaOliveira, Markus Berger2022-10-08T05:00:27Z2022http://hdl.handle.net/10183/249849001151646Introdução. A endometriose é caracterizada pela presença de tecido estromal endometrial fora da cavidade uterina. As células do estroma endometrial humano (hESCs) têm um papel essencial na endometriose, uma vez que essas células podem adquirir um perfil pró-invasivo e pró-inflamatório migrando para regiões extrauterinas. Objetivo. Neste trabalho investigamos a capacidade da angiotensina II (Ang II) de modular o sistema plasminogênio-plasmina em hESCs e contribuir para a proliferação celular, degradação da matriz extracelular e inflamação. Métodos. Os mecanismos reguladores do sistema plasminogênio-plasmina e suas consequências na proliferação celular, sinalização inflamatória e oxidativa foram investigados utilizando hESCs primárias obtidas de pacientes e estimuladas com Ang II in vitro. Resultados. Endopeptidases e aminopeptidases envolvidas no metabolismo da Ang II, bem como a expressão de angiotensinogênio, quimase e do receptor AT1 (AT1R) de Ang II aumentaram significativamente em hESCs após o tratamento com Ang II. De forma similar, as enzimas metabolizadoras de Ang II também foram reguladas positivamente em extratos de útero de ratas espontaneamente hipertensas. Em hESCs, ativadores de plasminogênio tipo tecidual (tPA) e uroquinase (uPA) e o receptor para uPA (uPAR) foram induzidos na presença de Ang II. Esses eventos foram associados a um aumento na geração de plasmina tanto na superfície de hESC quanto no meio acondicionado. Consequentemente, a geração de plasmina induzida por Ang II potencializou a degradação da fibrina e das proteínas de matriz extracelular. Foi também observado um aumento na viabilidade e proliferação das células estimuladas com Ang II, o que se relacionou com um aumento na expressão proteica de fatores de crescimento (EGF e FGF/FGFR) e angiogênese (VEGF). A Ang II modulou a sinalização oxidativa e inflamatória em hESCs, principalmente através da NADPH oxidase e aumento de citocinas como TNFα, IL1β, IL6 e moléculas de adesão envolvidas no rolamento e migração de leucócitos. De forma interessante, o bloqueio do AT1R com losartana diminuiu a geração de plasmina induzida por Ang II e o potencial pró-invasivo das hESCs. Conclusão. Ativadores de plasminogênio aumentaram em hESCs após tratamento com Ang II gerando plasmina ativa e desencadeando vias proliferativas, inflamatórias e pró-oxidativas. O mecanismo foi AT1R dependente e relacionado à degradação da matriz extracelular contribuindo para o perfil invasivo de hESC comumente descrito na endometriose.Introduction. Endometriosis is characterized by the presence of endometrial stromal tissue outside the uterine cavity. Human endometrial stromal cells (hESCs) have an essential role in endometriosis since these cells can acquire a pro-invasive and proinflammatory profile by migrating to extrauterine regions. Aim. Here we investigated the ability of angiotensin II (Ang II) to modulate the plasminogen-plasmin system in hESCs and contribute to cell proliferation, matrix degradation and inflammation. Methods. Plasminogen-plasmin regulatory mechanisms and its consequence to cell proliferation, inflammatory and oxidative signaling were studied using primary hESCs obtained from donor patients and stimulated with Ang II in vitro. Results. Endopeptidase and aminopeptidases involved in angiotensin metabolism as well as the expression of angiotensinogen, chymase and AT1 receptor (AT1R) increased significantly in hESCs after Ang II treatment. Accordingly, angiotensin metabolizing enzymes were also up- regulated in uterine extracts from spontaneously hypertensive rats. In hESCs, tissue (tPA)- and urokinase (uPA)- type plasminogen activators and the receptor for uPA (uPAR) were induced in the presence of Ang II. These events were associated with an increased plasmin generation both in hESC surface and conditioned media. Consequently, Ang II-induced plasmin generation enhanced fibrin and matrix protein degradation and also increased hESC viability and proliferation by up-regulating growth factor expression (EGF and FGF/FGFR) andangiogenesis regulation (VEGF). Ang II modulates oxidative and inflammatory signaling in hESCs, mainly through NADPH oxidase and by increasing cytokines such as TNFα, IL1β, IL6and adhesion molecules involved in leukocyte rolling and migration. Interestingly, blocking AT1R with losartan, decreased Ang II-induced plasmin generation and the hESC pro-invasivepotential. Conclusion. Plasminogen activators increased in hESCs upon Ang II treatment generating active plasmin and triggering proliferative, inflammatory and pro-oxidative pathways. The mechanism was AT1R dependent and related to extracellular matrix degradation contributing to hESC invasive profile commonly described in endometriosis.application/pdfporAngiotensina IIEndometriosePlasminogênioInflamaçãoEndometrial cellAngiotensinEndometriosisPlasminPlasminogenInflammationEfeitos da angiotensina II na regulação do sistema plasminogênio-plasmina em células endometriais estromais humanas : possível papel na patogenia da endometrioseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisUniversidade Federal do Rio Grande do SulFaculdade de MedicinaPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Ginecologia e ObstetríciaPorto Alegre, BR-RS2022mestradoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGSinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)instacron:UFRGSTEXT001151646.pdf.txt001151646.pdf.txtExtracted Texttext/plain98300http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/249849/2/001151646.pdf.txtb15d3b17a211b3e19e2a2e64fb949eabMD52ORIGINAL001151646.pdfTexto parcialapplication/pdf1570043http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/249849/1/001151646.pdf532c761af32e57901c9660117495bddfMD5110183/2498492023-09-21 03:38:34.32354oai:www.lume.ufrgs.br:10183/249849Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttps://lume.ufrgs.br/handle/10183/2PUBhttps://lume.ufrgs.br/oai/requestlume@ufrgs.br||lume@ufrgs.bropendoar:18532023-09-21T06:38:34Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)false |
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Introdução. A endometriose é caracterizada pela presença de tecido estromal endometrial fora da cavidade uterina. As células do estroma endometrial humano (hESCs) têm um papel essencial na endometriose, uma vez que essas células podem adquirir um perfil pró-invasivo e pró-inflamatório migrando para regiões extrauterinas. Objetivo. Neste trabalho investigamos a capacidade da angiotensina II (Ang II) de modular o sistema plasminogênio-plasmina em hESCs e contribuir para a proliferação celular, degradação da matriz extracelular e inflamação. Métodos. Os mecanismos reguladores do sistema plasminogênio-plasmina e suas consequências na proliferação celular, sinalização inflamatória e oxidativa foram investigados utilizando hESCs primárias obtidas de pacientes e estimuladas com Ang II in vitro. Resultados. Endopeptidases e aminopeptidases envolvidas no metabolismo da Ang II, bem como a expressão de angiotensinogênio, quimase e do receptor AT1 (AT1R) de Ang II aumentaram significativamente em hESCs após o tratamento com Ang II. De forma similar, as enzimas metabolizadoras de Ang II também foram reguladas positivamente em extratos de útero de ratas espontaneamente hipertensas. Em hESCs, ativadores de plasminogênio tipo tecidual (tPA) e uroquinase (uPA) e o receptor para uPA (uPAR) foram induzidos na presença de Ang II. Esses eventos foram associados a um aumento na geração de plasmina tanto na superfície de hESC quanto no meio acondicionado. Consequentemente, a geração de plasmina induzida por Ang II potencializou a degradação da fibrina e das proteínas de matriz extracelular. Foi também observado um aumento na viabilidade e proliferação das células estimuladas com Ang II, o que se relacionou com um aumento na expressão proteica de fatores de crescimento (EGF e FGF/FGFR) e angiogênese (VEGF). A Ang II modulou a sinalização oxidativa e inflamatória em hESCs, principalmente através da NADPH oxidase e aumento de citocinas como TNFα, IL1β, IL6 e moléculas de adesão envolvidas no rolamento e migração de leucócitos. De forma interessante, o bloqueio do AT1R com losartana diminuiu a geração de plasmina induzida por Ang II e o potencial pró-invasivo das hESCs. Conclusão. Ativadores de plasminogênio aumentaram em hESCs após tratamento com Ang II gerando plasmina ativa e desencadeando vias proliferativas, inflamatórias e pró-oxidativas. O mecanismo foi AT1R dependente e relacionado à degradação da matriz extracelular contribuindo para o perfil invasivo de hESC comumente descrito na endometriose. |
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