Estudo dos mecanismos de ação do tetranortriterpenóide de origem natural, gedunina, na sinalização de receptores tipo Toll e inflamassoma
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Data de Publicação: | 2017 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/20699 |
Resumo: | A ativação dos receptores do tipo toll (TLR) por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) desencadeia uma resposta imune inata, através da produção de citocinas e da ativação de inflamassoma. Neste trabalho, nós investigamos o efeito da gedunina, um tetranortriterpenóide de origem natural, sobre a ativação de TLR in vitro e in vivo. O pré e o pós-tratamento de camundongos C57BL/6 com gedunina (i.p.) inibiu a migração de células mononucleares, eosinófilos e neutrófilos para a cavidade pleural estimulada com lipopolisacarídeo bacteriano (LPS), assim como reduziu a produção do fator de necrose tumoral (TNF)-\03B1, interleucina (IL)-6 e óxido nítrico (NO). O pós-tratamento in vitro de macrófagos murinos imortalizados com gedunina também modulou negativamente a produção destes mediadores inflamatórios induzida por LPS. O tratamento com gedunina também reduziu a ativação do inflamassoma NLRP3 induzida por LPS em leucócitos pleurais in vivo e em macrófagos imortalizados in vitro. Além disto, a gedunina inibiu a ativação de caspase-1 e, consequentemente, a produção de IL-1\03B2 in vivo e in vitro, após estímulo com LPS De forma interessante, além de inibir a produção de mediadores pró-inflamatórios, a gedunina induziu a expressão dos fatores anti-inflamatórios heme oxigenase-1 (HO-1), Hsp70 e IL-10. Também demonstramos que o efeito da gedunina não é restrito à sinalização de TLR4. Esta substância também reduziu a produção de mediadores TNF-\03B1, IL-6, NO, IL-1 \03B2 e a expressão de NLRP3, assim como induziu o aumento de IL-10 e HO-1, em macrófagos estimulados com os agonistas de TLR2 e TLR3, PAM3CSK4 e POLY I:C. Estudos de modelagem in silico revelaram que a gedunina pode se ligar de forma eficiente a caspase-1, TLR2, TLR3 e ao MD-2 do complexo receptor TLR4. Em conjunto, os nossos dados demonstram que a gedunina modula a respostas mediadas por TLR4, TLR3 e TLR2 e ainda revelam novos alvos moleculares deste tetranortriterpenóide |
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Silva, Perla Villani Borges daSilva, Adriana RibeiroCaffarena, Ernesto RaúlBozza, Marcelo TorresMonteiro, Clarissa Menezes MayaSilva, João Alfredo de Moraes GomesPenido, Carmen2017-08-22T15:11:50Z2017-08-22T15:11:50Z2017SILVA, P. V. B. da. Estudo dos mecanismos de ação do tetranortriterpenóide de origem natural, gedunina, na sinalização de receptores tipo Toll e inflamassoma.2017. 85f.Tese (Doutorado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, RJ, 2017https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/20699A ativação dos receptores do tipo toll (TLR) por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) desencadeia uma resposta imune inata, através da produção de citocinas e da ativação de inflamassoma. Neste trabalho, nós investigamos o efeito da gedunina, um tetranortriterpenóide de origem natural, sobre a ativação de TLR in vitro e in vivo. 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Também demonstramos que o efeito da gedunina não é restrito à sinalização de TLR4. Esta substância também reduziu a produção de mediadores TNF-\03B1, IL-6, NO, IL-1 \03B2 e a expressão de NLRP3, assim como induziu o aumento de IL-10 e HO-1, em macrófagos estimulados com os agonistas de TLR2 e TLR3, PAM3CSK4 e POLY I:C. Estudos de modelagem in silico revelaram que a gedunina pode se ligar de forma eficiente a caspase-1, TLR2, TLR3 e ao MD-2 do complexo receptor TLR4. Em conjunto, os nossos dados demonstram que a gedunina modula a respostas mediadas por TLR4, TLR3 e TLR2 e ainda revelam novos alvos moleculares deste tetranortriterpenóideActivation of toll-like receptors (TLRs) by pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) triggers an innate immune response, via cytokine production and inflammasome activation. Herein, we have investigated the effect of gedunin, a natural tetranortriterpenoid, on the activation of TLR in vitro and in vivo. Intraperitoneal (i.p.) pre- and post-treatments of C57BL/6 mice with gedunin impaired the influx of mononuclear cells, eosinophils and neutrophils, as well as the production of tumor necrosis factor (TNF)-\03B1, interleukin (IL)-6 and nitric oxide (NO), triggered by lipopolysaccharide (LPS) in mouse pleura. Accordingly, in vitro post-treatment of immortalized murine macrophages with gedunin also impaired LPS-induced production of such mediators. Gedunin treatment also diminished LPS-induced expression of NLRP3 inflamassome in pleural leukocytes in vivo and in macrophages in vitro. In line with this, gedunin inhibited both LPS-induced caspase-1 activation and IL-1\03B2 production in vivo and in vitro In addition, gedunin treatment triggered the generation of the anti-inflammatory factors heme oxigenase-1 (HO-1), Hsp70 and IL-10. Here, we also demonstrate that gedunin effect is not restricted to TLR4-mediated response. This compound diminished TNF-\03B1, IL-6, NO and IL-1 \03B2 production, reduced the expression of NLRP3, as well as enhanced IL-10 and HO-1 by macrophages stimulated with the TLR2 and TLR3 agonists, PAM3CSK4 and POLY I:C. In silico modeling studies revealed that gedunin efficiently docked into caspase-1, TLR2, TLR3 and to MD-2, component of TLR4. Overall, our data demonstrate that gedunin modulates TLR4, TLR3 and TLR2-mediated responses, and reveal new molecular targets for this compoundFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, BrasilporEstudo dos mecanismos de ação do tetranortriterpenóide de origem natural, gedunina, na sinalização de receptores tipo Toll e inflamassomainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2017-02-09Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzRio de Janeiro/RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularReceptores Toll-LikeInflamassomosMacrófagosInflamaçãoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/20699/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALperla_silva_ioc_dout_2017.pdfapplication/pdf11523706https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/20699/2/perla_silva_ioc_dout_2017.pdff7b5c04d09cb0a7d76938910061831f4MD52TEXTperla_silva_ioc_dout_2017.pdf.txtperla_silva_ioc_dout_2017.pdf.txtExtracted texttext/plain131759https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/20699/3/perla_silva_ioc_dout_2017.pdf.txt0b331c3eafdf2e2cf346dc7c2e1c3765MD53icict/206992018-08-15 03:14:47.096oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352018-08-15T06:14:47Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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