Estudo do papel do sistema de fatores de crescimento semelhantes à Insulina (IGFs) na fisiopatogenia da hanseníase
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Data de Publicação: | 2010 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/6068 |
Resumo: | A lesão neural é uma das principais consequências da hanseníase e responsável pela instal ação de deformidades e incapacidades físicas, al ém de contribuir para o esti gma da doença. O dano ao nervo é exacerbado com o desenvolvimento de episódi os reaci onais (Ti po I e Ti po II) e está correlaci onado à resposta imunol ógi ca desenvolvida pel o indivíduo, contra o Mycobacterium leprae – agente eti ol ógico da hanseníase que apresenta especi al tropismo por macrófagos e células de Schwann (CS) nos nervos periféri cos. Os fatores de crescimento semelhante à Insulina (IGFs) são hormôni os pept ídi cos implicados no metabolismo, indução de proliferação, inibição de apoptose e diferenciação de diferentes ti pos cel ulares. Evi dências da li teratura apontam também propri edades imunomoduladoras e anti -inflamatóri as do IGF-I. O objetivo do presente estudo vi sa a invest i gação da parti cipação do si stema IGF na infecção pel o M. leprae. Ini cialmente, verificamos o efei to anti -apoptóti co da bactéri a sobre CS humanas primárias e da linhagem ST88-14 cul t ivadas em condições livres de soro pel a inibição da at ivação de caspase-3. Demonstramos, ainda, através de ensai os de imunoci toquímica, que o bacil o é capaz de induzir a proliferação da CS, tal efei to provavelmente mediado pel a indução de IGF-I, confi rmado pel a técnica de RT-PCR quant i tativo e pel a detecção da proteína em sobrenadantes de cul tura através de ensai o imunoenzimát i co. Na segunda etapa do trabalho, avaliamos a part i cipação do IGF-I ci rculante na evol ução natural da hanseníase. Utilizando ELISA quimi oluminescente, quantificamos os níveis de IGF-I, da principal proteína ligadora de IGF (IGFBP-3) e TNF-a no soro de indivíduos sadi os e pacientes que desenvolveram ou não quadros reacionais ao l ongo do tratamento. No caso dos pacientes reaci onais, a dosagem de IGF-I, IGFBP-3 e TNF-a fo i realizada em duas etapas: i ) no momento do diagnóstico e ii ) durante o aparecimento da reação, antes do tratamento específico. Ini cialmente, numa comparação entre paci entes que não desenvolveram reação, verificamos que 81% e 72% dos paci entes lepromatosos (LL) apresentaram níveis de IGF-I e IGFBP-3, respectivamente, abaixo do normal por i dade, diferentemente dos paci entes com outras formas clínicas. Dentre os pacientes reaci onais, 93% e 86% do grupo BL também apresentou níveis de IGF-I e IGFBP-3, respectivamente, abaixo do normal por i dade, diferentemente do grupo BL não-reaci onal , que apresentou níveis de IGFs similares aos indivíduos sadi os. Durante o desenvolvimento dos epi sódi os reaci onais, houve uma queda dos níveis de IGF-I, IGFBP-3 e da rel ação IGF/TNF-a no grupo LL com reação ti po II. Já no grupo de paci entes BL, observamos um aumento dos níveis de IGF-I e IGFBP-3, como uma tentativa de alcançar os níveis normais. Nossos dados sugerem a xv parti cipação destes fatores de crescimento endócrinos na ínt ima relação entre bacil o e a CS, como uma estratégi a de obtenção e manutenção de um nicho favorável de mul t iplicação e, ainda, os revelam como potenci ais candidatos a bi omarcadores dos episódi os reaci onais na hanseníase. |
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Rodrigues, Luciana SilvaSarno, Euzenir NunesAntunes, SérgioGoto, HiroMoura, Carmem Cabanelas PazosIllarramendi Rojas, XimenaMonteiro, Clarissa M. MayaPessolani, Maria Cristina Vidal2012-12-27T17:57:17Z2012-12-27T17:57:17Z2010RODRIGUES, Luciana Silva. Estudo do papel do sistema de fatores de crescimento semelhantes à Insulina (IGFs) na fisiopatogenia da hanseníase. 2010. 154f. Tese (Doutorado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2010https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/6068A lesão neural é uma das principais consequências da hanseníase e responsável pela instal ação de deformidades e incapacidades físicas, al ém de contribuir para o esti gma da doença. O dano ao nervo é exacerbado com o desenvolvimento de episódi os reaci onais (Ti po I e Ti po II) e está correlaci onado à resposta imunol ógi ca desenvolvida pel o indivíduo, contra o Mycobacterium leprae – agente eti ol ógico da hanseníase que apresenta especi al tropismo por macrófagos e células de Schwann (CS) nos nervos periféri cos. Os fatores de crescimento semelhante à Insulina (IGFs) são hormôni os pept ídi cos implicados no metabolismo, indução de proliferação, inibição de apoptose e diferenciação de diferentes ti pos cel ulares. Evi dências da li teratura apontam também propri edades imunomoduladoras e anti -inflamatóri as do IGF-I. O objetivo do presente estudo vi sa a invest i gação da parti cipação do si stema IGF na infecção pel o M. leprae. Ini cialmente, verificamos o efei to anti -apoptóti co da bactéri a sobre CS humanas primárias e da linhagem ST88-14 cul t ivadas em condições livres de soro pel a inibição da at ivação de caspase-3. Demonstramos, ainda, através de ensai os de imunoci toquímica, que o bacil o é capaz de induzir a proliferação da CS, tal efei to provavelmente mediado pel a indução de IGF-I, confi rmado pel a técnica de RT-PCR quant i tativo e pel a detecção da proteína em sobrenadantes de cul tura através de ensai o imunoenzimát i co. Na segunda etapa do trabalho, avaliamos a part i cipação do IGF-I ci rculante na evol ução natural da hanseníase. Utilizando ELISA quimi oluminescente, quantificamos os níveis de IGF-I, da principal proteína ligadora de IGF (IGFBP-3) e TNF-a no soro de indivíduos sadi os e pacientes que desenvolveram ou não quadros reacionais ao l ongo do tratamento. No caso dos pacientes reaci onais, a dosagem de IGF-I, IGFBP-3 e TNF-a fo i realizada em duas etapas: i ) no momento do diagnóstico e ii ) durante o aparecimento da reação, antes do tratamento específico. Ini cialmente, numa comparação entre paci entes que não desenvolveram reação, verificamos que 81% e 72% dos paci entes lepromatosos (LL) apresentaram níveis de IGF-I e IGFBP-3, respectivamente, abaixo do normal por i dade, diferentemente dos paci entes com outras formas clínicas. Dentre os pacientes reaci onais, 93% e 86% do grupo BL também apresentou níveis de IGF-I e IGFBP-3, respectivamente, abaixo do normal por i dade, diferentemente do grupo BL não-reaci onal , que apresentou níveis de IGFs similares aos indivíduos sadi os. Durante o desenvolvimento dos epi sódi os reaci onais, houve uma queda dos níveis de IGF-I, IGFBP-3 e da rel ação IGF/TNF-a no grupo LL com reação ti po II. Já no grupo de paci entes BL, observamos um aumento dos níveis de IGF-I e IGFBP-3, como uma tentativa de alcançar os níveis normais. Nossos dados sugerem a xv parti cipação destes fatores de crescimento endócrinos na ínt ima relação entre bacil o e a CS, como uma estratégi a de obtenção e manutenção de um nicho favorável de mul t iplicação e, ainda, os revelam como potenci ais candidatos a bi omarcadores dos episódi os reaci onais na hanseníase.Neural injury is a maj or consequence of l eprosy and responsible for the disabili t ies installat i on, beyond to contribute to the st i gma of the disease. The nerve damage is exacerbated by the devel opment or l eprosy react i ons (Type I and Type II) and is correl ated to the immune response against Mycobacterium leprae – et i ol ogi c agent of leprosy that has especial tropism for macrophages and Schwann cells (SC) in peri pheral nerves. Insulin-like growth factors (IGFs) are pept i de hormones involved in metabolism, proliferati on induct i on, apoptosis inhibi t i on and cell different i at i on. Evidence from the li t erature also indicate immunomodulatory and ant i -inflammatory properti es of IGF-I. The aim of this study is to investi gate the involvement of IGF system in the M. leprae infect i on. Ini t ially, we verified the ant i -apoptoti c effect of the bacteria on human primary CS and ST88-14 lineage growing in serum-f ree condi t i ons by inhibi t ing caspase-3 activat i on. It was also demonstrated by immunocytochemistry, that the bacill us is able to induce the SC proliferat i on, this effect i s probably mediated by induct i on of IGF-I, as verified by quant i tative RT-PCR and confirmed by protein detecti on supernatants using immunoenzimat i c assay (ELISA). On the second phase we evaluate the parti cipat i on of ci rculating IGFs in the natural course of leprosy. Through chemi ol uminescent ELISA, we quantified the IGF-I, the main IGF binding protein (IGFBP-3) and TNF-a serum levels in heal t hy individuals and pat i ents who devel oped or not reacti onal states during the treatment. In the case of react i onal pat i ents, the IGF-I, IGFBP-3 and TNF-a was performed in two steps: i ) at the diagnosis of leprosy and ii) during react i onal episode, pri or to specific treatment. Ini t i ally, a comparison of nonreact i onal pat i ents, we found that 81% and 72% of lepromatous l eprosy (LL) showed IGF-I and IGFBP-3 levels, respectively, bel ow normal for age, unlike pat i ents wi th other clinical forms. Among the reacti onal pat i ents, 93% and 86% of BL group also showed IGF-I and IGFBP-3 levels, respectively, bel ow normal for age, unlike the nonreact i onal BL group, wi ch showed similar levels of IGFs to heal thy individuals. During the devel opment of reacti onal episodes, there was a decrease in the levels of IGF-I, IGFBP-3 and the IGF/TNF-a rat i o in the LL group wi t h type II reacti on. In the BL group undergoing type II reacti on, the IGF-I and IGFBP-e levels increased, as an attempt to reach normal levels. Our data suggest the involvement of these growth factors in the relat i onship between bacilli and CS as a strategy for obtaining and maintaining a favorable niche for mul t iplicat i on, and also reveal the IGFs as potencial candidates for bi omarkers of react i onal episodes in leprosy.Fundação Oswaldo Cruz.Instituto Oswaldo Cruz. Rio de janeiro, RJ, BrasilporEstudo do papel do sistema de fatores de crescimento semelhantes à Insulina (IGFs) na fisiopatogenia da hanseníaseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2010-07-20Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzRio de Janeiro/RJPrograma Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularHanseníaseIGF-ICélulas de SchwannEpisódios reacionaisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZORIGINALluciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdfluciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdfapplication/pdf8319063https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/6068/1/luciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdf23ce271789168f4d9723b9a7df6ffe11MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81914https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/6068/2/license.txt7d48279ffeed55da8dfe2f8e81f3b81fMD52TEXTluciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdf.txtluciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdf.txtExtracted texttext/plain431405https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/6068/5/luciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdf.txtba25cb4b53f148bd88996497218ea420MD55THUMBNAILluciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdf.jpgluciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1303https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/6068/4/luciana_rodrigues_ioc_dout_2010.pdf.jpgf284b124f91cd69022626d2918425371MD54icict/60682020-07-20 14:17:54.156oai:www.arca.fiocruz.br:icict/6068TElDRU7Dh0EgREUgRElTVFJJQlVJw4fDg08gTsODTy1FWENMVVNJVkEKCkFvIGNvbmNvcmRhciBlIGFjZWl0YXIgZXN0YSBsaWNlbsOnYSB2b2PDqiAoYXV0b3Igb3UgZGV0ZW50b3IgZG9zIGRpcmVpdG9zIGF1dG9yYWlzKToKCmEpIERlY2xhcmEgcXVlIGNvbmhlY2UgYSBwb2zDrXRpY2EgZGUgY29weXJpZ2h0IGRhIGVkaXRvcmEgZG8gc2V1IGRvY3VtZW50by4KCmIpIERlY2xhcmEgcXVlIGNvbmhlY2UgZSBhY2VpdGEgYXMgRGlyZXRyaXplcyBwYXJhIG8gUmVwb3NpdMOzcmlvIEluc3RpdHVjaW9uYWwgZGEgRnVuZGHDp8OjbyBPc3dhbGRvIENydXogKEZJT0NSVVopLgoKYykgQ29uY2VkZSDDoCBGSU9DUlVaIG8gZGlyZWl0byBuw6NvLWV4Y2x1c2l2byBkZSBhcnF1aXZhciwgcmVwcm9kdXppciwgY29udmVydGVyIChjb21vIGRlZmluaWRvIGEgc2VndWlyKSwgY29tdW5pY2FyCiAKZS9vdSBkaXN0cmlidWlyIG5vIFJlcG9zaXTDs3JpbyBkYSBGSU9DUlVaLCBvIGRvY3VtZW50byBlbnRyZWd1ZSAoaW5jbHVpbmRvIG8gcmVzdW1vL2Fic3RyYWN0KSBlbSBmb3JtYXRvIGRpZ2l0YWwgb3UgCgpwb3IgcXVhbHF1ZXIgb3V0cm8gbWVpby4KCmQpIERlY2xhcmEgcXVlIGF1dG9yaXphIGEgRklPQ1JVWiBhIGFycXVpdmFyIG1haXMgZGUgdW1hIGPDs3BpYSBkZXN0ZSBkb2N1bWVudG8gZSBjb252ZXJ0w6otbG8sIHNlbSBhbHRlcmFyIG8gc2V1IGNvbnRlw7pkbywgCgpwYXJhIHF1YWxxdWVyIGZvcm1hdG8gZGUgYXJxdWl2bywgbWVpbyBvdSBzdXBvcnRlLCBwYXJhIGVmZWl0b3MgZGUgc2VndXJhbsOnYSwgcHJlc2VydmHDp8OjbyAoYmFja3VwKSBlIGFjZXNzby4KCmUpIERlY2xhcmEgcXVlIG8gZG9jdW1lbnRvIHN1Ym1ldGlkbyDDqSBvIHNldSB0cmFiYWxobyBvcmlnaW5hbCwgZSBxdWUgZGV0w6ltIG8gZGlyZWl0byBkZSBjb25jZWRlciBhIHRlcmNlaXJvcyBvcyBkaXJlaXRvcyAKCmNvbnRpZG9zIG5lc3RhIGxpY2Vuw6dhLiBEZWNsYXJhIHRhbWLDqW0gcXVlIGEgZW50cmVnYSBkbyBkb2N1bWVudG8gbsOjbyBpbmZyaW5nZSBvcyBkaXJlaXRvcyBkZSBxdWFscXVlciBvdXRyYSBwZXNzb2Egb3UgZW50aWRhZGUuCgpmKSBEZWNsYXJhIHF1ZSwgbm8gY2FzbyBkbyBkb2N1bWVudG8gc3VibWV0aWRvIGNvbnRlciBtYXRlcmlhbCBkbyBxdWFsIG7Do28gZGV0w6ltIG9zIGRpcmVpdG9zIGRlIGF1dG9yLCBvYnRldmUgYSBhdXRvcml6YcOnw6NvIAoKaXJyZXN0cml0YSBkbyByZXNwZWN0aXZvIGRldGVudG9yIGRlc3NlcyBkaXJlaXRvcywgcGFyYSBjZWRlciBhIEZJT0NSVVogb3MgZGlyZWl0b3MgcmVxdWVyaWRvcyBwb3IgZXN0YSBMaWNlbsOnYSBlIGF1dG9yaXphciBhIAoKdXRpbGl6w6EtbG9zIGxlZ2FsbWVudGUuIERlY2xhcmEgdGFtYsOpbSBxdWUgZXNzZSBtYXRlcmlhbCBjdWpvcyBkaXJlaXRvcyBzw6NvIGRlIHRlcmNlaXJvcyBlc3TDoSBjbGFyYW1lbnRlIGlkZW50aWZpY2FkbyBlIHJlY29uaGVjaWRvIAoKbm8gdGV4dG8gb3UgY29udGXDumRvIGRvIGRvY3VtZW50byBlbnRyZWd1ZS4KCmcpIFNFIE8gRE9DVU1FTlRPIEVOVFJFR1VFIMOJIEJBU0VBRE8gRU0gVFJBQkFMSE8gRklOQU5DSUFETyBPVSBBUE9JQURPIFBPUiBPVVRSQSBJTlNUSVRVScOHw4NPIFFVRSBOw4NPIEEgRklPQ1JVWiwgREVDTEFSQSBRVUUgQ1VNUFJJVSAKClFVQUlTUVVFUiBPQlJJR0HDh8OVRVMgRVhJR0lEQVMgUEVMTyBSRVNQRUNUSVZPIENPTlRSQVRPIE9VIEFDT1JETy4gQSBGSU9DUlVaIGlkZW50aWZpY2Fyw6EgY2xhcmFtZW50ZSBvKHMpIG5vbWUocykgZG8ocykgYXV0b3IoZXMpIGRvcyAKCmRpcmVpdG9zIGRvIGRvY3VtZW50byBlbnRyZWd1ZSBlIG7Do28gZmFyw6EgcXVhbHF1ZXIgYWx0ZXJhw6fDo28sIHBhcmEgYWzDqW0gZG8gcHJldmlzdG8gbmEgYWzDrW5lYSBjKS4KRepositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352020-07-20T17:17:54Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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