Síntese de derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperazínico com potencial atividade contra tuberculose
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/48028 |
Resumo: | A tuberculose (TB), doença cujo agente etiológico é o Mycobacterium tuberculosis, é um grave problema de saúde mundial. No século vinte e um houve o ressurgimento de casos de TB, sendo a associação do Mycobacterium tuberculosis com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), no início da década de 1980, e o rápido desenvolvimento de cepas multirresistentes aos fármacos apontados como os principiais fatores para o aumento de casos desta doença. O surgimento dos primeiros casos de TDR-TB (totally drug-resistant tuberculosis ou tuberculose totalmente resistente) merece destaque, pois neste caso as cepas não são sensíveis a nenhum fármaco disponível para o tratamento desta doença. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) e Ministério da Saúde demonstram a necessidade de se desenvolver novas substâncias com atividade antimicobacteriana capazes de apresentar maior eficácia, menores efeitos adversos e um tempo de administração reduzido. Nesse contexto, o presente trabalho descreve a síntese de uma série de substâncias contendo os heterociclos pirazina e benzilpiperazina com potencial atividade antimicobacteriana. Primeiramente foi realizada a redução de benzaldeídos p-substituídos com borohidreto de sódio em etanol, seguida da cloração utilizando cloreto de tionila em diclorometano. A reação dos cloretos com o monocloridrato de piperazina em etanol forneceu os intermediários-chave benzilpiperazínicos, na forma de sal. As benzilpiperazinas na forma de base livre foram obtidas previamente à última etapa ou geradas in situ. Na última etapa da rota sintética foram testadas diferentes metodologias de síntese: a partir do 2- pirazinocarboxilato de metila usando carbonato de potássio em DMF; a partir do ácido pirazinóico empregando HOBt/EDC em DMF ou DCC em diclorometano, e, a partir do cloreto de 2-pirazinoíla utilizando K2CO3 em THF ou K2CO3/cetrimida em DMF. Dentre as metodologias testadas a utilização das benzilpiperazinas na forma de base livre com o cloreto de 2-pirazinoíla em diclorometano e trietilamina foi a que se mostrou mais eficiente, levando aos produtos com rendimentos que variaram 11-30%. Ao todo foram obtidos 26 intermediários e 8 derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperaziníco, caracterizados por métodos espectrométricos e espectroscópicos. Também foi possível isolar e caracterizar 2 subprodutos de síntese, e posteriormente foi verificado que eram subprodutos descritos na literatura. Os intermediários benzilpiperazínicos foram avaliados quanto à atividade antimicobacteriana e não apresentaram atividade nas concentrações testadas. As moléculas finais serão avaliadas biologicamente frente a cepas do Mycobacterium tuberculosis. |
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Nery, Ana Carolyne SombraPinheiro, Alessandra CampbellGomes, Claudia Regina BrandãoPinheiro, Alessandra CampbellCarvalho, Erika Martins deDomingos, Jorge Luiz de OliveiraPinheiro, SergioGomes, Claudia Regina Brandão2021-07-06T19:09:37Z2021-07-06T19:09:37Z2019NERY, Ana Carolyne Sombra. Síntese de derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperazínico com potencial atividade contra tuberculose. 2019. 138 f. Dissertação (Mestrado Profissional em Gestão, Pesquisa e Desenvolvimento na Indústria Farmacêutica) - Instituto de Tecnologia em Fármacos / Farmanguinhos, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2019.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/48028A tuberculose (TB), doença cujo agente etiológico é o Mycobacterium tuberculosis, é um grave problema de saúde mundial. No século vinte e um houve o ressurgimento de casos de TB, sendo a associação do Mycobacterium tuberculosis com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), no início da década de 1980, e o rápido desenvolvimento de cepas multirresistentes aos fármacos apontados como os principiais fatores para o aumento de casos desta doença. O surgimento dos primeiros casos de TDR-TB (totally drug-resistant tuberculosis ou tuberculose totalmente resistente) merece destaque, pois neste caso as cepas não são sensíveis a nenhum fármaco disponível para o tratamento desta doença. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) e Ministério da Saúde demonstram a necessidade de se desenvolver novas substâncias com atividade antimicobacteriana capazes de apresentar maior eficácia, menores efeitos adversos e um tempo de administração reduzido. Nesse contexto, o presente trabalho descreve a síntese de uma série de substâncias contendo os heterociclos pirazina e benzilpiperazina com potencial atividade antimicobacteriana. Primeiramente foi realizada a redução de benzaldeídos p-substituídos com borohidreto de sódio em etanol, seguida da cloração utilizando cloreto de tionila em diclorometano. A reação dos cloretos com o monocloridrato de piperazina em etanol forneceu os intermediários-chave benzilpiperazínicos, na forma de sal. As benzilpiperazinas na forma de base livre foram obtidas previamente à última etapa ou geradas in situ. Na última etapa da rota sintética foram testadas diferentes metodologias de síntese: a partir do 2- pirazinocarboxilato de metila usando carbonato de potássio em DMF; a partir do ácido pirazinóico empregando HOBt/EDC em DMF ou DCC em diclorometano, e, a partir do cloreto de 2-pirazinoíla utilizando K2CO3 em THF ou K2CO3/cetrimida em DMF. Dentre as metodologias testadas a utilização das benzilpiperazinas na forma de base livre com o cloreto de 2-pirazinoíla em diclorometano e trietilamina foi a que se mostrou mais eficiente, levando aos produtos com rendimentos que variaram 11-30%. Ao todo foram obtidos 26 intermediários e 8 derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperaziníco, caracterizados por métodos espectrométricos e espectroscópicos. Também foi possível isolar e caracterizar 2 subprodutos de síntese, e posteriormente foi verificado que eram subprodutos descritos na literatura. Os intermediários benzilpiperazínicos foram avaliados quanto à atividade antimicobacteriana e não apresentaram atividade nas concentrações testadas. As moléculas finais serão avaliadas biologicamente frente a cepas do Mycobacterium tuberculosis.Tuberculosis (TB), an infectious disease caused by Mycobaterium tuberculosis, is a serious worldwide health problem. In the 20th century, there was a TB resurgence mainly because of the association of Mycobaterium tuberculosis with the human immunodeficiency virus (HIV) in the early 1980\2019s followed by the fast appearance of multidrug-resistant strains. Recently, the advent of totally drug- resistant tuberculosis (TDR-TB) should be highlighted, as these strains show resistance to all drugs currently available for the treatment of TB. Data published by the World Health Organization and by Ministério da Saúde (Brazil) deem urgent the development of new, high potent, substances to fight TB that show less side effects and shorter treatment regimens. In this context, this work describes the synthesis of a series of substances containing the heterocycles pyrazine and benzylpiperazine with potential antimicobacterial activity. The reaction pathway started with the synthesis of benzyl chlorides from the reduction of benzaldehydes with sodium borohydride in ethanol followed by the reaction of the alcohols with thionyl chloride in dichloromethane. Reaction of benzyl chlorides with piperazine monohydrochloride in ethanol furnished key intermediates benzylpiperazines as a hydrochloride salt. Benzylpiperazines as free bases were generated previously before the last step of the synthesis or in situ. Different synthetic methodologies were tested in the last step of this route, such as: from methyl 2- pyrazinecarboxilate using potassium carbonate and DMF as the solvent; from pyrazinoic acid using HOBt/EDC in DMF or DCC in dichloromethane; and from 2-pyrazinoil chloride using potassium carbonate in THF or potassium carbonate/cetrimide system in DMF. The best methodology for this synthesis was found to be from previously prepared free base benzylpiperazines with 2-pyrazinoil chlorides and triethylamine in dichloromethane, furnishing the desired products in yields ranging from 11-30%. 26 synthetic intermediates and 8 pirazine derivatives containing the benzylpiperazine moiety were obtained and characterized by spectroscopic and spectrometric methods. Moreover, it was also possible to characterize 2 previously reported synthetic byproducts. All benzylpiperazinic intermediates were assessed against M. tuberculosis but did not show any relevant biological activity in the tested concentrations. Final products will be evaluated against M. tuberculosis later.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porBenzilpiperazinaPirazinaTuberculoseBenzylpiperazinePyrazineTuberculosisPirazinasTuberculoseSaúde GlobalSíntese de derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperazínico com potencial atividade contra tuberculoseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2019-02-01Instituto de Tecnologia em FármacosFundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos / FarmanguinhosMestrado ProfissionalRio de Janeiro / RJPós-Graduação em Gestão Pesquisa e Desenvolvimento na Indústria Farmacêuticainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/48028/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALana_nery_far_mest_2019.pdfapplication/pdf6037930https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/48028/2/ana_nery_far_mest_2019.pdfaadac6427a9d5e5ab10d3edc631898f1MD52TEXTana_nery_far_mest_2019.pdf.txtana_nery_far_mest_2019.pdf.txtExtracted texttext/plain147582https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/48028/3/ana_nery_far_mest_2019.pdf.txt4b9b64a351e022880e5f51adc4047819MD53icict/480282021-07-08 02:01:17.085oai:www.arca.fiocruz.br:icict/48028Tk9URTogUExBQ0UgWU9VUiBPV04gTElDRU5TRSBIRVJFClRoaXMgc2FtcGxlIGxpY2Vuc2UgaXMgcHJvdmlkZWQgZm9yIGluZm9ybWF0aW9uYWwgcHVycG9zZXMgb25seS4KCk5PTi1FWENMVVNJVkUgRElTVFJJQlVUSU9OIExJQ0VOU0UKCkJ5IHNpZ25pbmcgYW5kIHN1Ym1pdHRpbmcgdGhpcyBsaWNlbnNlLCB5b3UgKHRoZSBhdXRob3Iocykgb3IgY29weXJpZ2h0Cm93bmVyKSBncmFudHMgdG8gRFNwYWNlIFVuaXZlcnNpdHkgKERTVSkgdGhlIG5vbi1leGNsdXNpdmUgcmlnaHQgdG8gcmVwcm9kdWNlLAp0cmFuc2xhdGUgKGFzIGRlZmluZWQgYmVsb3cpLCBhbmQvb3IgZGlzdHJpYnV0ZSB5b3VyIHN1Ym1pc3Npb24gKGluY2x1ZGluZwp0aGUgYWJzdHJhY3QpIHdvcmxkd2lkZSBpbiBwcmludCBhbmQgZWxlY3Ryb25pYyBmb3JtYXQgYW5kIGluIGFueSBtZWRpdW0sCmluY2x1ZGluZyBidXQgbm90IGxpbWl0ZWQgdG8gYXVkaW8gb3IgdmlkZW8uCgpZb3UgYWdyZWUgdGhhdCBEU1UgbWF5LCB3aXRob3V0IGNoYW5naW5nIHRoZSBjb250ZW50LCB0cmFuc2xhdGUgdGhlCnN1Ym1pc3Npb24gdG8gYW55IG1lZGl1bSBvciBmb3JtYXQgZm9yIHRoZSBwdXJwb3NlIG9mIHByZXNlcnZhdGlvbi4KCllvdSBhbHNvIGFncmVlIHRoYXQgRFNVIG1heSBrZWVwIG1vcmUgdGhhbiBvbmUgY29weSBvZiB0aGlzIHN1Ym1pc3Npb24gZm9yCnB1cnBvc2VzIG9mIHNlY3VyaXR5LCBiYWNrLXVwIGFuZCBwcmVzZXJ2YXRpb24uCgpZb3UgcmVwcmVzZW50IHRoYXQgdGhlIHN1Ym1pc3Npb24gaXMgeW91ciBvcmlnaW5hbCB3b3JrLCBhbmQgdGhhdCB5b3UgaGF2ZQp0aGUgcmlnaHQgdG8gZ3JhbnQgdGhlIHJpZ2h0cyBjb250YWluZWQgaW4gdGhpcyBsaWNlbnNlLiBZb3UgYWxzbyByZXByZXNlbnQKdGhhdCB5b3VyIHN1Ym1pc3Npb24gZG9lcyBub3QsIHRvIHRoZSBiZXN0IG9mIHlvdXIga25vd2xlZGdlLCBpbmZyaW5nZSB1cG9uCmFueW9uZSdzIGNvcHlyaWdodC4KCklmIHRoZSBzdWJtaXNzaW9uIGNvbnRhaW5zIG1hdGVyaWFsIGZvciB3aGljaCB5b3UgZG8gbm90IGhvbGQgY29weXJpZ2h0LAp5b3UgcmVwcmVzZW50IHRoYXQgeW91IGhhdmUgb2J0YWluZWQgdGhlIHVucmVzdHJpY3RlZCBwZXJtaXNzaW9uIG9mIHRoZQpjb3B5cmlnaHQgb3duZXIgdG8gZ3JhbnQgRFNVIHRoZSByaWdodHMgcmVxdWlyZWQgYnkgdGhpcyBsaWNlbnNlLCBhbmQgdGhhdApzdWNoIHRoaXJkLXBhcnR5IG93bmVkIG1hdGVyaWFsIGlzIGNsZWFybHkgaWRlbnRpZmllZCBhbmQgYWNrbm93bGVkZ2VkCndpdGhpbiB0aGUgdGV4dCBvciBjb250ZW50IG9mIHRoZSBzdWJtaXNzaW9uLgoKSUYgVEhFIFNVQk1JU1NJT04gSVMgQkFTRUQgVVBPTiBXT1JLIFRIQVQgSEFTIEJFRU4gU1BPTlNPUkVEIE9SIFNVUFBPUlRFRApCWSBBTiBBR0VOQ1kgT1IgT1JHQU5JWkFUSU9OIE9USEVSIFRIQU4gRFNVLCBZT1UgUkVQUkVTRU5UIFRIQVQgWU9VIEhBVkUKRlVMRklMTEVEIEFOWSBSSUdIVCBPRiBSRVZJRVcgT1IgT1RIRVIgT0JMSUdBVElPTlMgUkVRVUlSRUQgQlkgU1VDSApDT05UUkFDVCBPUiBBR1JFRU1FTlQuCgpEU1Ugd2lsbCBjbGVhcmx5IGlkZW50aWZ5IHlvdXIgbmFtZShzKSBhcyB0aGUgYXV0aG9yKHMpIG9yIG93bmVyKHMpIG9mIHRoZQpzdWJtaXNzaW9uLCBhbmQgd2lsbCBub3QgbWFrZSBhbnkgYWx0ZXJhdGlvbiwgb3RoZXIgdGhhbiBhcyBhbGxvd2VkIGJ5IHRoaXMKbGljZW5zZSwgdG8geW91ciBzdWJtaXNzaW9uLgo=Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352021-07-08T05:01:17Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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