Potencial anti-hipertensivo de linalol complexado à beta-ciclodextrina: estudos de farmacodinâmica e farmacocinética

• Autor(a) principal: Camargo, Samuel Barbosa
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
• Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/50136
• topic: Hipertensão; Linalol; Ciclodextrinas; Complexo de Inclusão; Cardiovascular; Hypertension; Linalol; Cyclodextrins; Inclusion Complex; Cardiovascular; Ciclodextrinas; HipertensaoDiag; Complexo de Inclusão; Cardiovascular

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial (HA) é importante problema de saúde pública e apresenta difícil controle e tratamento. Alternativas terapêuticas precisam ser encontradas e a pesquisa com produtos naturais é bastante promissora. Os óleos essenciais apresentam efeitos biológicos sobre o sistema cardiovascular e o monoterpeno linalol (LIN) tem sido estudado como anti-hipertensivo. Os monoterpenos apresentam dificuldades de solubilidade devido às suas características lipofílicas e a formação de complexos de inclusão principalmente com ciclodextrinas (CDs) demonstram ser de fácil síntese e utilização para estabilização e melhoria na farmacocinética e farmacodinâmica. OBJETIVO: avaliar a ação de linalol puro e do complexo de inclusão contendo linalol em β-ciclodextrina (LIN/β-CD) sobre os parâmetros cardiovasculares de pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e normotensos Wistar. MATERIAL E MÉTODOS: Protocolos realizados de acordo à literatura e sinalizados na próxima sessão. RESULTADOS: Nos estudos de farmacocinética, o complexo LIN/β-CD foi capaz de aumentar a absorção, a biodisponibilidade de linalol na corrente sanguínea em cerca 20 vezes, assim como houve aumento da área sobre a curva de concentração sanguínea em relação ao tempo, demonstrando que uma vez complexado, LIN permanece por muito mais tempo na corrente sanguínea. Nos estudos para medida direta de PA e FC, administrações i.v. de LIN e LIN/β-CD (50 mg/kg) demonstraram ser capazes de induzir hipotensão em ratos SHR. Após administração oral, foi possível averiguar hipotensão e bradicardia por parte do grupo LIN/β-CD (50 mg/kg) quando comparado ao LIN especialmente nas 3 últimas horas. A administração de LIN e LIN/β-CD por via orogástrica de maneira subcrônica durante 21 dias (50mg/kg) em SHR induziu manutenção dos níveis pressóricos iniciais e apresentou um efeito anti-hipertensivo superior ao LIN e estatisticamente significante a partir do 15º dia, perdurando até o 20º dia, já o grupo LIN alcançou diminuição da pressão arterial apenas no último dia do tratamento. Adicionalmente, LIN/β-CD foi capaz de promover aumento nos níveis da citocina anti-inflamatória IL-10; foi capaz também de impedir o desenvolvimento de hipertrofia, com diminuição significante do índice de massa do coração, quando comparado ao grupo tratado com LIN. Em estudos de reatividade vascular com artéria mesentérica superior, houve vasorrelaxamento induzido por NPS (10-13-10-5M) sem alterações significantes em relação aos controles. A curva em resposta à Phe (10-10-10-6M) apresentou uma diminuição significante da potência farmacológica do grupo LIN/β-CD em relação ao grupo veículo. Com relação ao tratamento crônico de 60 dias o grupo LIN/β-CD apresentou efeito anti-hipertensivo importante, desde 15 dias de tratamento, perdurando durante todo o tratamento de 60 dias, aproximando-se dos animais normotensos sadios. O grupo LIN apresentou, em menor proporção, efeito anti-hipertensivo aproximando-se do grupo veículo. Com relação aos estudos de hipertrofia do coração, após 60 dias de tratamento, apenas o grupo tratado com o complexo LIN/β-CD apresentaram diminuição do índice de massa cardíaca quando comparado ao grupo veículo. Em estudos de reatividade vascular, após 60 dias de tratamento a curva concentração resposta à Phe apresentou efeito reduzido com deslocamento da curva para esquerda, sendo estatisticamente significante no grupo tratado com LIN/β-CD, quando comparado ao grupo veículo, sendo que o grupo linalol também apresentou esta diminuição da reatividade vascular, porém em menor proporção. Nas curvas de relaxamento, foi possível observar alterações estatisticamente significantes para o relaxamento induzido por Ach e NPS com relação ao grupo tratado com LIN LIN/CD em comparação as artérias de animais hipertensos tratados com veículo. Com relação aos estudos morfológicos, a histologia demonstrou que os grupos tratados com LIN e LIN/β-CD apresentaram características semelhantes ao grupo wistar sadio, sem sinais de injúrias. CONCLUSÃO: Os resultados em conjunto, sugerem que o complexo de inclusão LIN/β-CD tem promissor potencial de aumento da biodisponibilidade de LIN e melhora dos seus efeitos sobre o sistema cardiovascular com efeito hipotensor e anti-hipertensivo.