Diversidade genética do HIV-1 e mutações de resistência adquiridas em pessoas vivendo com HIV

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Chaves, Yuri Oliveira
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/50689
Resumo: A falha virológica ou persistência de viremia detectável em pessoas vivendo com HIV/aids sob o uso de terapia antirretroviral pode ocorrer devido à baixa adesão ao tratamento e/ou mutações de resistência às drogas (DRM). No Brasil, a região Norte apresenta um dos piores cenários epidemiológicos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Assim, este estudo tem como objetivo investigar a diversidade genética do HIV-1 e DRM em Manaus. O estudo de corte transversal incluiu pessoas que vivem com HIV em terapia antirretroviral combinada e que apresentaram falha virológica entre 2018-2019. As sequências das regiões protease/transcriptase reversa (PR/RT) e C2V3 gp120 (Env) do envelope viral foram analisadas para determinar subtipos/variantes de HIV-1, DRMs e tropismo viral. Foram recrutados 100 indivíduos, no entanto foi possível obter sequência da PR/RT de noventa e dois deles, e estes foram analisados no estudo. Aproximadamente 72% deles eram do sexo masculino e 74% se autodeclararam heterossexuais. A inferência filogenética (PR/RT-Env) mostrou que a maioria das sequências era do subtipo B (67,4%), seguida por genomas mosaico BF1(14,1%) ou BC (1,1%) e sequências F1 (1,1%) e C (1,1%). Para 14 amostras só foi possível amplificar a PR/RT e destas 14,1% eram subtipo B e 1,1% C. Dentre as 83 amostras do subtipo B na PR/RT, 84,3% eram pandêmicas (BPAN) e 15,7% eram Caribenhas (BCAR) As análises da região do env demonstraram uma prevalência de 9% de variantes BBR e o tropismos das sequências analisadas apresentou uma prevalência de 66,7 % de vírus R5 trópicos. As DRMs mais frequentes foram M184I/V (82,9%) para inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo (ITRN), K103N/S (63,4%) para inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo (ITRNN) e V82A/L/M (7,3%) para inibidores de protease (PI). A análise de DRM mostrou altos níveis de resistência para lamivudina e efavirenz em mais de 82,9% dos indivíduos, embora tenha sido observada baixa (7,7%) resistência cruzada à etravirina. Um baixo nível de resistência aos inibidores da protease foi encontrado e incluiu pacientes que tomam atazanavir/ritonavir (16,6%) e lopinavir (11,1%). Foi demonstrado alta susceptibilidade aos inibidores de protease, assim como aos ARVs: Darunavir, Etravirina e Maraviroque. A via de resistência às mutações análogas da timidina-2 (TAM-2) foi maior em BCAR do que em BPAN. Resultados semelhantes aos de outros estudos brasileiros com relação à resistência às drogas para HIV foram observados; no entanto, ressaltamos a necessidade de estudos adicionais sobre as variantes do subtipo BCAR. Os estudos de epidemiologia molecular são uma ferramenta importante para monitorar a prevalência de resistência aos medicamentos para o HIV e podem influenciar as políticas públicas de saúde.
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As sequências das regiões protease/transcriptase reversa (PR/RT) e C2V3 gp120 (Env) do envelope viral foram analisadas para determinar subtipos/variantes de HIV-1, DRMs e tropismo viral. Foram recrutados 100 indivíduos, no entanto foi possível obter sequência da PR/RT de noventa e dois deles, e estes foram analisados no estudo. Aproximadamente 72% deles eram do sexo masculino e 74% se autodeclararam heterossexuais. A inferência filogenética (PR/RT-Env) mostrou que a maioria das sequências era do subtipo B (67,4%), seguida por genomas mosaico BF1(14,1%) ou BC (1,1%) e sequências F1 (1,1%) e C (1,1%). Para 14 amostras só foi possível amplificar a PR/RT e destas 14,1% eram subtipo B e 1,1% C. Dentre as 83 amostras do subtipo B na PR/RT, 84,3% eram pandêmicas (BPAN) e 15,7% eram Caribenhas (BCAR) As análises da região do env demonstraram uma prevalência de 9% de variantes BBR e o tropismos das sequências analisadas apresentou uma prevalência de 66,7 % de vírus R5 trópicos. As DRMs mais frequentes foram M184I/V (82,9%) para inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo (ITRN), K103N/S (63,4%) para inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo (ITRNN) e V82A/L/M (7,3%) para inibidores de protease (PI). A análise de DRM mostrou altos níveis de resistência para lamivudina e efavirenz em mais de 82,9% dos indivíduos, embora tenha sido observada baixa (7,7%) resistência cruzada à etravirina. Um baixo nível de resistência aos inibidores da protease foi encontrado e incluiu pacientes que tomam atazanavir/ritonavir (16,6%) e lopinavir (11,1%). Foi demonstrado alta susceptibilidade aos inibidores de protease, assim como aos ARVs: Darunavir, Etravirina e Maraviroque. A via de resistência às mutações análogas da timidina-2 (TAM-2) foi maior em BCAR do que em BPAN. Resultados semelhantes aos de outros estudos brasileiros com relação à resistência às drogas para HIV foram observados; no entanto, ressaltamos a necessidade de estudos adicionais sobre as variantes do subtipo BCAR. Os estudos de epidemiologia molecular são uma ferramenta importante para monitorar a prevalência de resistência aos medicamentos para o HIV e podem influenciar as políticas públicas de saúde.Virological failure or persistence of detectable viremia in people living with HIV/AIDS under antiretroviral therapy may occur due to poor treatment adherence and/or drug resistance mutations (DRM). In Brazil, the North region presents one of the worst epidemiological scenarios for the human immunodeficiency virus (HIV). Thus, this study aims to investigate the genetic diversity of HIV-1 and DRM in Manaus. The cross-sectional study included people living with HIV on combination antiretroviral therapy and who experienced virological failure between 2018-2019. The sequences of the protease/reverse transcriptase (PR/RT) and C2V3 gp120 (Env) regions of the viral envelope were analyzed to determine HIV-1 subtypes/variants, DRMs and viral tropism. One hundred individuals were recruited, however it was possible to obtain a PR/RT sequence from ninety-two of them, and these were analyzed in the study. Approximately 72% of them were male and 74% self-declared heterosexual. Phylogenetic inference (PR/RT-Env) showed that most sequences were of subtype B (67.4%), followed by mosaic genomes BF1 (14.1%) or BC (1.1%) and F1 sequences (1.1%) and C (1.1%). For 14 samples it was only possible to amplify PR/RT and of these 14.1% were subtype B and 1.1% C. Among the 83 samples of subtype B in PR/RT, 84.3% were pandemic (BPAN) and 15 .7% were Caribbean (BCAR). Analyzes of the env region showed a prevalence of 9% of BBR variants and the tropism of the analyzed sequences showed a prevalence of 66.7% of tropic R5 viruses The most frequent DRMs were M184I/V (82.9%) for nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), K103N/S (63.4%) for non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) and V82A/L/M (7.3%) for protease inhibitors (PI). DRM analysis showed high levels of resistance to lamivudine and efavirenz in more than 82.9% of subjects, although low (7.7%) cross-resistance to etravirine was observed. A low level of resistance to protease inhibitors was found and included patients taking atazanavir/ritonavir (16.6%) and lopinavir (11.1%). High susceptibility to protease inhibitors, as well as to ARVs: Darunavir, Etravirine and Maraviroque has been demonstrated. The pathway of resistance to thymidine analog-2 (TAM-2) mutations was greater in BCAR than in BPAN. Similar results to other Brazilian studies regarding HIV drug resistance were observed; however, we emphasize the need for further studies on variants of the BCAR subtype. Molecular epidemiology studies are an important tool to monitor the prevalence of HIV drug resistance and can influence public health policies.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porHIV-1Variação GenéticaMal-Entendido TerapêuticoTerapia Antirretroviral de Alta AtividadeResistência a MedicamentosMutaçãoHIV-1Variação GenéticaMal-Entendido TerapêuticoTerapia Antirretroviral de Alta AtividadeResistência a MedicamentosMutaçãoDiversidade genética do HIV-1 e mutações de resistência adquiridas em pessoas vivendo com HIVinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2021Instituto Oswaldo CruzFundação Oswaldo CruzManausPrograma de Pós-Graduação em Biologia Parasitáriainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/50689/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINAL000248632.pdfapplication/pdf6797177https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/50689/2/000248632.pdf679fb2ef9d58742c60dc3e9ab96a284fMD52icict/506892022-01-10 12:55:04.266oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352022-01-10T15:55:04Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false
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