Leishmaniose tegumentar com acome/mento mucoso: espectro clínico e acurácia dos métodos diagnósticos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pedras, Mariana Junqueira
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/60595
Resumo: A leishmaniose com acometimento mucoso é a forma mais negligenciada das leishmanioses. No Brasil, a forma mucosa corresponde a cerca de 6% do total de casos de leishmaniose tegumentar (LT) notificados. Entretanto, faltam critérios bem definidos para a classificação da leishmaniose nas variações das formas cutânea e mucosa, o que pode gerar imprecisão nos dados de morbidade da doença. Em relação à condição propriamente dita, o comprometimento mucoso impõe desafios adicionais ao diagnóstico da leishmaniose, seja pela dificuldade de acesso às superfícies mucosas, seja pela escassez de parasitos nestes locais. Nesse contexto, esse estudo se propõe a identificar aspectos demográficos, clínicos, laboratoriais e evolutivos capazes de distinguir as diferentes apresentações clínicas observadas para leishmaniose tegumentar com acometimento mucoso, bem como descrever a acurácia para seu diagnóstico de um novo anticorpo monoclonal para imuno-histoquímica, duas técnicas de reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real (sistemas de detecção SYBER para alvo kDNA e sistema de detecção TaqMan para o alvo SSU rRNA) e uma técnica de PCR convencional para o alvo hsp70, além de cinco testes sorológicos em plataforma de imunoensaio. No ambulatório Alda Lima Falcão do Centro de Referência em Leishmanioses do Instituto René Rachou, entre abril de 2017 e setembro de 2020, foram recrutados 124 pacientes com alterações mucosas e suspeita de leishmaniose, sendo 100 deles confirmados com a doença pelo critério parasitológico ou molecular. Os pacientes foram reunidos em subgrupos com diferentes apresentações clínicas de acordo com a presença, localização e número de lesões de pele concomitantes à lesão mucosa, o que permitiu a identificação de suas especificidades. De interesse, pacientes com lesão mucosa exclusiva exibiam maior tempo de evolução da doença (12 meses) em relação àqueles com lesão mucosa associada a lesões de pele à distância (8 meses) (p=0,004), que por sua vez, exibiam maior taxa de acometimento da cavidade oral (44,2% vs. 20%) (p=0,011) e de positividade ao exame imuno-histoquímico (53% vs. 41%) (p=0,009). No subgrupo de pacientes com lesões de pele não contíguas à mucosa, identificou-se menor tempo de doença (3 vs. 11 meses daqueles com lesões de pele contíguas à mucosa) (p=0,002), mediana de 4 lesões de pele por paciente, predominantemente úlceras (90%). Observou-se ainda que pacientes com comprometimento mucoso com mais de seis lesões cutâneas (definição operacional de forma disseminada) eram significativamente mais jovens (44 vs. 62 anos) que aqueles com menos de seis lesões de pele (p=0,024). Pacientes com leishmaniose mucosa acometendo estritamente a topografia do nariz, ou seja, mucosa com ou sem o acometimento da pele adjacente, apresentavam tempo de evolução da doença significativamente maior (12 meses) em relação aos pacientes com doença não restrita ao nariz (8 meses) (p=0,002), que apresentaram maior taxa de reatividade ao ELISA in houve baseado em extrato de L. braziliensis (92,7% vs. 72,4%) (p=0,018). Já aqueles pacientes com acometimento mucoso restrito às vias aero digestivas altas, com ou sem lesões de pele contíguas, apresentaram maior percentual de falha terapêutica no seguimento de seis meses (16,7% vs. 3,5%) (p=0,025), em relação aos pacientes com outras apresentações clínicas. Em relação à acurácia diagnóstica dos testes, em avaliação incluindo todos os pacientes independentemente da apresentação clínica, observamos as maiores sensibilidades para os testes de PCR em tempo real (94,2% para qPCR/Syber e 87% para qPCR/TaqMan), ambos com especificidade em torno de 85%, sem diferença estatística entre eles. Entre os imunoensaios, sensibilidade moderada foi observada para dois testes: 71,7% para ELISA in house baseado em antígeno de L. braziliensis e 62,3% para ELISA comercial baseado em antígenos de L. infantum, sem diferença estatística entre eles. A sensibilidade da imuno-histoquímica foi de 45%, com especificidade de 90%. Em síntese, nossos resultados confirmam a existência de apresentações distintas para a leishmaniose com comprometimento mucoso, sendo a forma restrita ao nariz ou vias aéreo digestivas, com ou sem acometimento da pele adjacente, característica de pacientes mais velhos, com tempo de evolução de doença maior e tipicamente com lesões de pele do tipo infiltrativo, grupo esse que tem menor probabilidade de cura aos seis meses de seguimento. Pacientes com lesões de pele distantes do local de acometimento mucoso exibiram maior proporção de lesões de pele do tipo ulcerado e maior probabilidade de resultado positivo à imunohistoquímica, com tempo de evolução da doença menor, em comparação com pacientes com doença restrita às mucosas aero digestivas. Pacientes com acometimento mucoso no contexto de múltiplas lesões de pele, aqui arbitrariamente definidas como acima de seis, eram mais jovens que pacientes com lesões restritas ao nariz. Estas observações, embora ainda insuficientes pra sustentar algoritmos de abordagem de acordo com apresentação clínica, sugerem a existência de ao menos dois grupos de pacientes com acometimento mucoso por leishmaniose: um mais velho e com doença restrita à mucosa e seu entorno, de pior prognóstico e menor reatividade sorológica a teste baseado em antígenos de L. braziliensis, e outro mais jovem, com menos tempo de doença e presença de leões cutâneas à distância, com maior probabilidade de cura e maior probabilidade de diagnóstico por identificação do parasito no tecido. Estas observações começam a delinear alguns marcadores clínicos a serem explorados em futuros estudos, tais como a idade, o tempo de evolução dos sintomas e a presença e a localização das lesões de pele como possíveis critérios a comporem estratégias sistematizadas de testagem e abordagem terapêutica diferencial para pacientes com suspeita de leishmaniose com comprometimento mucoso.
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Em relação à condição propriamente dita, o comprometimento mucoso impõe desafios adicionais ao diagnóstico da leishmaniose, seja pela dificuldade de acesso às superfícies mucosas, seja pela escassez de parasitos nestes locais. Nesse contexto, esse estudo se propõe a identificar aspectos demográficos, clínicos, laboratoriais e evolutivos capazes de distinguir as diferentes apresentações clínicas observadas para leishmaniose tegumentar com acometimento mucoso, bem como descrever a acurácia para seu diagnóstico de um novo anticorpo monoclonal para imuno-histoquímica, duas técnicas de reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real (sistemas de detecção SYBER para alvo kDNA e sistema de detecção TaqMan para o alvo SSU rRNA) e uma técnica de PCR convencional para o alvo hsp70, além de cinco testes sorológicos em plataforma de imunoensaio. No ambulatório Alda Lima Falcão do Centro de Referência em Leishmanioses do Instituto René Rachou, entre abril de 2017 e setembro de 2020, foram recrutados 124 pacientes com alterações mucosas e suspeita de leishmaniose, sendo 100 deles confirmados com a doença pelo critério parasitológico ou molecular. Os pacientes foram reunidos em subgrupos com diferentes apresentações clínicas de acordo com a presença, localização e número de lesões de pele concomitantes à lesão mucosa, o que permitiu a identificação de suas especificidades. De interesse, pacientes com lesão mucosa exclusiva exibiam maior tempo de evolução da doença (12 meses) em relação àqueles com lesão mucosa associada a lesões de pele à distância (8 meses) (p=0,004), que por sua vez, exibiam maior taxa de acometimento da cavidade oral (44,2% vs. 20%) (p=0,011) e de positividade ao exame imuno-histoquímico (53% vs. 41%) (p=0,009). No subgrupo de pacientes com lesões de pele não contíguas à mucosa, identificou-se menor tempo de doença (3 vs. 11 meses daqueles com lesões de pele contíguas à mucosa) (p=0,002), mediana de 4 lesões de pele por paciente, predominantemente úlceras (90%). Observou-se ainda que pacientes com comprometimento mucoso com mais de seis lesões cutâneas (definição operacional de forma disseminada) eram significativamente mais jovens (44 vs. 62 anos) que aqueles com menos de seis lesões de pele (p=0,024). Pacientes com leishmaniose mucosa acometendo estritamente a topografia do nariz, ou seja, mucosa com ou sem o acometimento da pele adjacente, apresentavam tempo de evolução da doença significativamente maior (12 meses) em relação aos pacientes com doença não restrita ao nariz (8 meses) (p=0,002), que apresentaram maior taxa de reatividade ao ELISA in houve baseado em extrato de L. braziliensis (92,7% vs. 72,4%) (p=0,018). 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Em síntese, nossos resultados confirmam a existência de apresentações distintas para a leishmaniose com comprometimento mucoso, sendo a forma restrita ao nariz ou vias aéreo digestivas, com ou sem acometimento da pele adjacente, característica de pacientes mais velhos, com tempo de evolução de doença maior e tipicamente com lesões de pele do tipo infiltrativo, grupo esse que tem menor probabilidade de cura aos seis meses de seguimento. Pacientes com lesões de pele distantes do local de acometimento mucoso exibiram maior proporção de lesões de pele do tipo ulcerado e maior probabilidade de resultado positivo à imunohistoquímica, com tempo de evolução da doença menor, em comparação com pacientes com doença restrita às mucosas aero digestivas. Pacientes com acometimento mucoso no contexto de múltiplas lesões de pele, aqui arbitrariamente definidas como acima de seis, eram mais jovens que pacientes com lesões restritas ao nariz. Estas observações, embora ainda insuficientes pra sustentar algoritmos de abordagem de acordo com apresentação clínica, sugerem a existência de ao menos dois grupos de pacientes com acometimento mucoso por leishmaniose: um mais velho e com doença restrita à mucosa e seu entorno, de pior prognóstico e menor reatividade sorológica a teste baseado em antígenos de L. braziliensis, e outro mais jovem, com menos tempo de doença e presença de leões cutâneas à distância, com maior probabilidade de cura e maior probabilidade de diagnóstico por identificação do parasito no tecido. Estas observações começam a delinear alguns marcadores clínicos a serem explorados em futuros estudos, tais como a idade, o tempo de evolução dos sintomas e a presença e a localização das lesões de pele como possíveis critérios a comporem estratégias sistematizadas de testagem e abordagem terapêutica diferencial para pacientes com suspeita de leishmaniose com comprometimento mucoso.Leishmaniasis with mucous involvement is the most neglected form of leishmaniasis. In Brazil, the mucosal form corresponds to about 6% of all cases of tegumentary leishmaniasis (TL) notified. However, there is a lack of well-defined criteria for the classification of leishmaniasis in its cutaneous and mucosal forms, which can generate inaccuracy in the morbidity data of the disease. Regarding the condition itself, mucosal involvement poses additional challenges to the diagnosis of leishmaniasis, either because of the difficulty in accessing mucosal surfaces or because of the scarcity of parasites in these sites. In this context, this study aims to identify demographic, clinical, laboratory and prognostic aspects capable of distinguishing the different clinical presentations observed for tegumentary leishmaniasis with mucosal involvement, as well as to describe the accuracy of a new monoclonal antibody for immunohistochemistry, two real-time polymerase chain reaction (PCR) tests (SYBER detection system for kDNA target and TaqMan detection system for SSU rRNA target) and a conventional PCR technique for hsp70 target, in addition to five serological tests based on immunoassay platform. At the Alda Lima Falcão outpatient clinic of the Reference Center for Leishmaniasis of the René Rachou Institute, between April 2017 and September 2020, 124 patients with mucosal manifestation and suspected leishmaniasis were recruited, 100 of which were confirmed with the disease by parasitological or molecular criteria. Patients were grouped according to clinical presentation, based on the presence, body location and number of skin lesions concomitant with the mucosal lesion. Some differences were observed between patients with various clinical presentations, namely, patients with exclusive mucosal lesion exhibited longer disease progression (12 months) compared to those with mucosal lesion associated with distant skin lesions (8 months), which, in turn, had a higher rate of involvement of the oral cavity (44.2% vs. 20%) and of positive immunohistochemical test (53% vs. 41%). In the subgroup of patients with skin lesions not adjacent to the mucosa, a shorter disease duration (3 vs. 11 months for those with skin lesions adjacent to the mucosa) was identified, median of 4 skin lesions per patient, predominantly ulcers (90%). It was also observed that patients with mucosal involvement with more than six skin lesions (here, disseminate form) were significantly younger (44 vs 62 years) than those with less than six skin lesions. Patients with mucosal leishmaniasis strictly affecting the topography of the nose, its mucosa, with or without involvement of the adjacent skin, have a significantly longer time of disease progression (12 months) compared to patients with disease not restricted to the nose (8 months), which showed a higher rate of reactivity to the ELISA based on L. braziliensis extract (92.7% vs. 72.4%). On the other hand, those patients with mucosal involvement restricted to the upper aerodigestive tracts, with or without contiguous skin lesions, had a higher rate of no improvement in the 6-month follow-up (16.7% vs 3.5%), compared to patients with other clinical presentations. Regarding the test diagnostic’s accuracy, in an assessment including all patients regardless of clinical presentation, we observed highest sensitivities for real-time PCR tests (94.2% for qPCR/Syber and 87% for qPCR/TaqMan), both with specificity around 85%, with no statistical difference between them. Among the immunoassays, moderate sensitivity was observed for two tests: 71.7% for in-house ELISA based on L. braziliensis antigen and 62.3% for commercial ELISA based on L. infantum antigens, with no statistical difference between them. The sensitivity of immunohistochemistry was 45%, with specificity of 90%. In summary, our results confirm the existence of distinct presentations for leishmaniasis with mucosal involvement, one form restricted to the nose or airway-digestive tract, with or without involvement of the adjacent skin, characteristic of older patients, with longer disease evolution time and typically with infiltrative-type skin lesions, being less likely to heal at six months of follow-up. Patients with skin lesions distant from the mucosal involvement site exhibited a higher proportion of ulcerated-type skin lesions and a higher probability of a positive immunohistochemical result, with a shorter time of disease evolution compared to patients with disease restricted to aerodigestive mucosa. Patients with mucosal involvement in the context of multiple skin lesions, here arbitrarily defined as over six as disseminated form, were younger than patients with lesions restricted to the nose. These observations, although insufficient to support approach algorithms according to clinical presentation, suggest the existence of at least two groups of patients with mucosal involvement by leishmaniasis: an older one with disease restricted to the mucosa and its surroundings, with worse prognosis and low serological reactivity to L. braziliensis antigen test, and a younger one, with less time of symptoms and presence of cutaneous lesions far from the mucosal site, with greater probability of cure and greater probability of diagnosis by identification of the parasite in the tissue. These observations begin to outline some clinical markers to be explored in future studies, such as age, time of symptoms and the presence and body location of skin lesions as possible criteria to compose systematic strategies of testing and treating patients with suspected leishmaniasis and mucosal involvement.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil.pors.n.Leishmaniose Mucocutânea/diagnósticoLeishmaniose Mucocutânea/epidemiologia.Leishmaniose Mucocutânea/mortalidadeclinical manifestationdiagnosismucosalleishmaniasisLeishmaniose tegumentar com acome/mento mucoso: espectro clínico e acurácia dos métodos diagnósticosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2021Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, BrasilBelo Horizonte, MG, BrasilFundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Programa de Pós Graduação em Saúde Coletiva. Belo Horizonte, MG, Brasilinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82991https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/60595/1/license.txt5a560609d32a3863062d77ff32785d58MD51ORIGINALT_2021_Mariana Junqueira Pedras.pdfT_2021_Mariana Junqueira Pedras.pdfapplication/pdf1931325https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/60595/2/T_2021_Mariana%20Junqueira%20Pedras.pdf0f294200b0814d19bfc55b48a3fff11cMD52icict/605952023-09-29 09:46:54.12oai:www.arca.fiocruz.br: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ório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352023-09-29T12:46:54Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false
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mucosal
leishmaniasis
description A leishmaniose com acometimento mucoso é a forma mais negligenciada das leishmanioses. No Brasil, a forma mucosa corresponde a cerca de 6% do total de casos de leishmaniose tegumentar (LT) notificados. Entretanto, faltam critérios bem definidos para a classificação da leishmaniose nas variações das formas cutânea e mucosa, o que pode gerar imprecisão nos dados de morbidade da doença. Em relação à condição propriamente dita, o comprometimento mucoso impõe desafios adicionais ao diagnóstico da leishmaniose, seja pela dificuldade de acesso às superfícies mucosas, seja pela escassez de parasitos nestes locais. Nesse contexto, esse estudo se propõe a identificar aspectos demográficos, clínicos, laboratoriais e evolutivos capazes de distinguir as diferentes apresentações clínicas observadas para leishmaniose tegumentar com acometimento mucoso, bem como descrever a acurácia para seu diagnóstico de um novo anticorpo monoclonal para imuno-histoquímica, duas técnicas de reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real (sistemas de detecção SYBER para alvo kDNA e sistema de detecção TaqMan para o alvo SSU rRNA) e uma técnica de PCR convencional para o alvo hsp70, além de cinco testes sorológicos em plataforma de imunoensaio. No ambulatório Alda Lima Falcão do Centro de Referência em Leishmanioses do Instituto René Rachou, entre abril de 2017 e setembro de 2020, foram recrutados 124 pacientes com alterações mucosas e suspeita de leishmaniose, sendo 100 deles confirmados com a doença pelo critério parasitológico ou molecular. Os pacientes foram reunidos em subgrupos com diferentes apresentações clínicas de acordo com a presença, localização e número de lesões de pele concomitantes à lesão mucosa, o que permitiu a identificação de suas especificidades. De interesse, pacientes com lesão mucosa exclusiva exibiam maior tempo de evolução da doença (12 meses) em relação àqueles com lesão mucosa associada a lesões de pele à distância (8 meses) (p=0,004), que por sua vez, exibiam maior taxa de acometimento da cavidade oral (44,2% vs. 20%) (p=0,011) e de positividade ao exame imuno-histoquímico (53% vs. 41%) (p=0,009). No subgrupo de pacientes com lesões de pele não contíguas à mucosa, identificou-se menor tempo de doença (3 vs. 11 meses daqueles com lesões de pele contíguas à mucosa) (p=0,002), mediana de 4 lesões de pele por paciente, predominantemente úlceras (90%). Observou-se ainda que pacientes com comprometimento mucoso com mais de seis lesões cutâneas (definição operacional de forma disseminada) eram significativamente mais jovens (44 vs. 62 anos) que aqueles com menos de seis lesões de pele (p=0,024). Pacientes com leishmaniose mucosa acometendo estritamente a topografia do nariz, ou seja, mucosa com ou sem o acometimento da pele adjacente, apresentavam tempo de evolução da doença significativamente maior (12 meses) em relação aos pacientes com doença não restrita ao nariz (8 meses) (p=0,002), que apresentaram maior taxa de reatividade ao ELISA in houve baseado em extrato de L. braziliensis (92,7% vs. 72,4%) (p=0,018). Já aqueles pacientes com acometimento mucoso restrito às vias aero digestivas altas, com ou sem lesões de pele contíguas, apresentaram maior percentual de falha terapêutica no seguimento de seis meses (16,7% vs. 3,5%) (p=0,025), em relação aos pacientes com outras apresentações clínicas. Em relação à acurácia diagnóstica dos testes, em avaliação incluindo todos os pacientes independentemente da apresentação clínica, observamos as maiores sensibilidades para os testes de PCR em tempo real (94,2% para qPCR/Syber e 87% para qPCR/TaqMan), ambos com especificidade em torno de 85%, sem diferença estatística entre eles. Entre os imunoensaios, sensibilidade moderada foi observada para dois testes: 71,7% para ELISA in house baseado em antígeno de L. braziliensis e 62,3% para ELISA comercial baseado em antígenos de L. infantum, sem diferença estatística entre eles. A sensibilidade da imuno-histoquímica foi de 45%, com especificidade de 90%. Em síntese, nossos resultados confirmam a existência de apresentações distintas para a leishmaniose com comprometimento mucoso, sendo a forma restrita ao nariz ou vias aéreo digestivas, com ou sem acometimento da pele adjacente, característica de pacientes mais velhos, com tempo de evolução de doença maior e tipicamente com lesões de pele do tipo infiltrativo, grupo esse que tem menor probabilidade de cura aos seis meses de seguimento. Pacientes com lesões de pele distantes do local de acometimento mucoso exibiram maior proporção de lesões de pele do tipo ulcerado e maior probabilidade de resultado positivo à imunohistoquímica, com tempo de evolução da doença menor, em comparação com pacientes com doença restrita às mucosas aero digestivas. Pacientes com acometimento mucoso no contexto de múltiplas lesões de pele, aqui arbitrariamente definidas como acima de seis, eram mais jovens que pacientes com lesões restritas ao nariz. Estas observações, embora ainda insuficientes pra sustentar algoritmos de abordagem de acordo com apresentação clínica, sugerem a existência de ao menos dois grupos de pacientes com acometimento mucoso por leishmaniose: um mais velho e com doença restrita à mucosa e seu entorno, de pior prognóstico e menor reatividade sorológica a teste baseado em antígenos de L. braziliensis, e outro mais jovem, com menos tempo de doença e presença de leões cutâneas à distância, com maior probabilidade de cura e maior probabilidade de diagnóstico por identificação do parasito no tecido. Estas observações começam a delinear alguns marcadores clínicos a serem explorados em futuros estudos, tais como a idade, o tempo de evolução dos sintomas e a presença e a localização das lesões de pele como possíveis critérios a comporem estratégias sistematizadas de testagem e abordagem terapêutica diferencial para pacientes com suspeita de leishmaniose com comprometimento mucoso.
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