Synthesis, Pharmacological Profile and Docking Studies of New Sulfonamides Designed as Phosphodiesterase-4 Inhibitors

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Nunes, Isabelle Karine da Costa
Data de Publicação: 2016
Outros Autores: Souza, Everton Tenório de, Cardozo, Suzana Vanessa S., Carvalho, Vinicius de Frias, Romeiro, Nelilma Correia, Silva, Patrícia Machado Rodrigues e, Martins, Marco Aurélio, Barreiro, Eliezer J., Lima, Lídia Moreira
Tipo de documento: Artigo
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/18124
Resumo: Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
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Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. 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The effect on allergen- or LPS-induced lung inflammation and airway hyper-reactivity (AHR) was studied in A/J mice, while the xylazine/ketamine-induced anesthesia test was employed as a behavioral correlate of emesis in rodents. As compared to rolipram, the most promising screened compound, 6a (LASSBio-448) presented a better inhibitory index concerning PDE4D/PDE4A or PDE4D/PDE4B. Accordingly, docking analyses of the putative interactions of LASSBio-448 revealed similar poses in the active site of PDE4A and PDE4C, but slight unlike orientations in PDE4B and PDE4D. LASSBio-448 (100 mg/kg, oral), 1 h before provocation, inhibited allergen-induced eosinophil accumulation in BAL fluid and lung tissue samples. Under an interventional approach, LASSBio-448 reversed ongoing lung eosinophilic infiltration, mucus exacerbation, peribronchiolar fibrosis and AHR by allergen provocation, in a mechanism clearly associated with blockade of pro-inflammatory mediators such as IL-4, IL-5, IL-13 and eotaxin-2. LASSBio-448 (2.5 and 10 mg/kg) also prevented inflammation and AHR induced by LPS. Finally, the sulfonamide derivative was shown to be less pro-emetic than rolipram and cilomilast in the assay employed. These findings suggest that LASSBio-448 is a new PDE4 inhibitor with marked potential to prevent and reverse pivotal pathological features of diseases characterized by lung inflammation, such as asthma.info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82991https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/18124/1/license.txt5a560609d32a3863062d77ff32785d58MD51ORIGINALmarco_martins_etal_IOC_2016.pdfmarco_martins_etal_IOC_2016.pdfapplication/pdf4576007https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/18124/2/marco_martins_etal_IOC_2016.pdf9c2637376ab7efb7d81308ca02108ea5MD52TEXTmarco_martins_etal_IOC_2016.pdf.txtmarco_martins_etal_IOC_2016.pdf.txtExtracted texttext/plain79952https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/18124/3/marco_martins_etal_IOC_2016.pdf.txt6fe6d7e9b494c2587fd8ef075cc501a8MD53icict/181242018-08-15 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