Papel da excitotoxicidade neuronal no desenvolvimento da malária cerebral experimental e suas sequelas
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/53307 |
Resumo: | A malária ainda é uma doença infecciosa grave em todo o mundo. A malária cerebral (MC) é a pior complicação e ocorre principalmente na infecção por Plasmodium falciparum, caracterizada pelo sequestro de eritrócitos parasitados nos microvasos cerebrais e uma intensa resposta inflamatória. A fisiopatologia inclui ativação de células endoteliais e leucócitos, liberação de citocinas/quimiocinas próinflamatórias e aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS), que levam à quebra da barreira hematoencefálica e à perturbação do sistema nervoso central. Várias neuropatias estão associadas a alterações na concentração de neurotransmissores. Glutamato é o principal neurotransmissor envolvido na excitotoxicidade neuronal. A ativação excessiva dos receptores NMDA, especialmente os receptores extrassinápticos, aumenta os níveis intracelulares do íon Ca+2 e interfere na homeostase das transmissões sinápticas, desregulando as vias de sobrevivência neuronal e ativando as vias de morte celular, o que contribui para o desenvolvimento do déficit cognitivo. O objetivo deste trabalho foi estudar os eventos associados à excitotoxicidade neuronal durante a patogênese da malária cerebral experimental. Camundongos C57BL/6 machos foram inoculados com P. berghei ANKA (PbA, CEUA L025/2015). Nos primeiros sintomas de MC, grupos de animais foram tratados com memantina (10 mg/kg v.o.), inibidor farmacológico de receptores NMDA extrassinápticos, ou 7- nitroindazol (25 mg/kg v.ip.), inibidor seletivo de nNOS. A análise cognitiva foi realizada por testes de memória aversiva e espacial após a recuperação da infecção pelo tratamento antimalárico com cloroquina (25 mg/kg v.o.). Tratamento adjuvante com memantina ou 7-nitroindazol reverteu a disfunção cognitiva observada nos camundongos infectados. Ambos os tratamentos foram capazes de reduzir os níveis teciduais de IFN-γ e TNF-α em resposta à infecção, bem como diminuir a atividade de mieloperoxidase e a expressão de GluN2B, nNOS, 3-nitrotirosina e 4-hidroxynonenal. Além disso, os tratamentos restauraram o nível normalizado de expressão da proteína possináptica PSD-95, desregulada durante a infecção por PbA. A redução da expressão de caspases 3, 8 e 9 também foi observada. A excitotoxicidade pode estar associada ao declínio cognitivo decorrente da MC e tratamentos capazes de intervir na ativação da via têm efeito benéfico sobre a neuroinflamação e a disfunção cognitiva |
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Silva, Tathiany Igreja daAdesse, Daniel PedraSouza, Mariana Conceição dePereira, Cecília HedinFaria Neto, Hugo Caire de CastroReis, Patrícia Alves2022-06-16T01:15:35Z2022-06-16T01:15:35Z2021SILVA, Tathiany Igreja da. Papel da excitotoxicidade neuronal no desenvolvimento da malária cerebral experimental e suas sequelas. 2021. 100 f. Tese (Doutorado em Biologia Celular e Molecular) - Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2021.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/53307A malária ainda é uma doença infecciosa grave em todo o mundo. A malária cerebral (MC) é a pior complicação e ocorre principalmente na infecção por Plasmodium falciparum, caracterizada pelo sequestro de eritrócitos parasitados nos microvasos cerebrais e uma intensa resposta inflamatória. A fisiopatologia inclui ativação de células endoteliais e leucócitos, liberação de citocinas/quimiocinas próinflamatórias e aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS), que levam à quebra da barreira hematoencefálica e à perturbação do sistema nervoso central. Várias neuropatias estão associadas a alterações na concentração de neurotransmissores. Glutamato é o principal neurotransmissor envolvido na excitotoxicidade neuronal. A ativação excessiva dos receptores NMDA, especialmente os receptores extrassinápticos, aumenta os níveis intracelulares do íon Ca+2 e interfere na homeostase das transmissões sinápticas, desregulando as vias de sobrevivência neuronal e ativando as vias de morte celular, o que contribui para o desenvolvimento do déficit cognitivo. O objetivo deste trabalho foi estudar os eventos associados à excitotoxicidade neuronal durante a patogênese da malária cerebral experimental. Camundongos C57BL/6 machos foram inoculados com P. berghei ANKA (PbA, CEUA L025/2015). 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A excitotoxicidade pode estar associada ao declínio cognitivo decorrente da MC e tratamentos capazes de intervir na ativação da via têm efeito benéfico sobre a neuroinflamação e a disfunção cognitivaMalaria is still a serious infectious disease worldwide. Cerebral malaria (CM) is the worst complication and occurs mainly in Plasmodium falciparum infection. It is characterized by the sequestration of parasitized erythrocytes in the brain microvessels and an intense inflammatory response. The pathophysiology includes activation of endothelial cells and leukocytes, release of pro-inflammatory cytokines/chemokines and increase of reactive oxygen species (ROS), that lead to the breakdown of the blood-brain barrier and the disturbance of the central nervous system. Several neuropathies are associated with disturbances in neurotransmitter concentrations. Glutamate is the main neurotransmitter involved in the neuronal excitotoxicity. The excessive activation of NMDA receptors, especially extrasynaptic receptors, increases of the intracellular levels of the Ca+ 2 ion and interfere with the homeostasis of synaptic transmissions, deregulating neuronal survival pathways and activating the cell death pathways, which contributes to the development of cognitive impairment. The objective of this work was to study the events associated with the neuronal excitotoxicity during the pathogenesis of experimental cerebral malaria. C57BL/6 male mice were inoculated with P. berghei ANKA (PbA, CEUA L025 /2015). At the first symptoms of CM, treatment with memantine (10 mg/kg p.o.), a pharmacological inhibitor of extrasynaptic NMDA receptors, or the 7- nitroindazole (25 mg/kg ip.), a selective nNOS inhibitor, was performed. The cognitive analysis was performed by aversive and spatial memory tests after the recovery of the infection after chloroquine antimalarial treatment (25 mg/kg p.o.). Adjuvant treatment with memantine or 7-nitroindazole reversed cognitive dysfunction observed in the PbA infected mice. Both treatments were able to reduce tissue levels of IFN-γ and TNF-α in response to infection, as well as to decrease the activity of myeloperoxidase and the expression of GluN2B, nNOS, 3-nitrotyrosine and 4- hydroxynonenal. In addition, treatments restored the normalized level of expression of pos-synaptic protein PSD-95, deregulated during PbA infection. The reduction of the expression of caspases 3, 8 and 9 was also observed. Excitotoxicity could be associated with cognitive decline due to CM and treatments capable to intervening in the activation of the pathway have beneficial effect on neuroinflammation and cognitive dysfunctionFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porMaláriaMalária cerebralExcitotoxicidade NeuronalDano cognitivoMalaria CerebralDisfunção CognitivaNeurotoxinasPapel da excitotoxicidade neuronal no desenvolvimento da malária cerebral experimental e suas sequelasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2021Instituto Oswaldo CruzFundação Oswaldo CruzRio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecularinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/53307/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINAL000250176.pdfapplication/pdf2425577https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/53307/2/000250176.pdf36776f801dd0f2b5694af30ccafb3fd6MD52icict/533072022-06-15 22:15:35.847oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352022-06-16T01:15:35Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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