Potencial antineoplásico do complexo cis-[Ru(phen)2(xant)](PF6)
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Data de Publicação: | 2018 |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/50143 |
Resumo: | INTRODUÇÃO: Os compostos à base de rutênio ganharam grande interesse devido à sua potente citotoxicidade nas células cancerígenas, no entanto, muitas das suas potenciais aplicações permanecem inexploradas. OBJETIVO: Avaliar o potencial antineoplásico do complexo cis-[Ru(phen)2(xant)](PF6) (CRX) recém sintetizado em células de carcinoma hepatocelular humano HepG2. MATERIAL E MÉTODOS: O complexo CRX foi sintetizado e caracterizado estruturalmente para posterior validação da atividade biológica. A avaliação da atividade citotóxica do complexo CRX foi realizada sobre um painel de células tumorais e não tumorais in vitro e seu efeito antitumoral foi verificado em modelo xenográfico de carcinoma hepatocelular humano HepG2 in vivo. RESULTADOS: Neste trabalho, relatamos a síntese de um novo complexo CRX e a investigação de sua ação celular e molecular em células HepG2. Descobrimos que CRX exibiu um potente efeito citotóxico em um painel de linhagens celulares de câncer em culturas monocamadas e em um modelo 3D de esferóides de câncer multicelular formado a partir de células HepG2. Este composto foi detectado em alta concentração nos núcleos celulares, induziu intercalação com o DNA e inibiu a síntese de DNA, interrompendo o ciclo celular na fase S, seguido pela ativação da via de apoptose mediada por caspase em células HepG2. A análise de expressão gênica revelou alterações na expressão de genes relacionados ao controle do ciclo celular, apoptose e via MAPK. Além disso, CRX induziu a fosforilação de ERK1/2, e o pré-tratamento com U-0126, um inibidor de MEK que inibe a ativação de ERK1/2, impediu a apoptose induzida por CRX. Em contraste, o pré-tratamento com um inibidor de p53 (pifitrina-\03B1 cíclica) não impediu a apoptose induzida por CRX, indicando a ativação de uma via de apoptose independente de p53. RCX também apresentou um potente efeito antitumoral in vivo em camundongos SCID C.B-17 enxertados com células HepG2. CONCLUSÕES: Esses resultados indicam que o CRX é um novo candidato à fármaco anticancerígena. |
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Além disso, CRX induziu a fosforilação de ERK1/2, e o pré-tratamento com U-0126, um inibidor de MEK que inibe a ativação de ERK1/2, impediu a apoptose induzida por CRX. Em contraste, o pré-tratamento com um inibidor de p53 (pifitrina-\03B1 cíclica) não impediu a apoptose induzida por CRX, indicando a ativação de uma via de apoptose independente de p53. RCX também apresentou um potente efeito antitumoral in vivo em camundongos SCID C.B-17 enxertados com células HepG2. CONCLUSÕES: Esses resultados indicam que o CRX é um novo candidato à fármaco anticancerígena.INTRODUCTION: Ruthenium-based compounds have gained great interest due to their potent cytotoxicity in cancer cells; however, much of their potential applications remain unexplored. OBJECTIVE: to evaluate the antineoplastic potential of the newly synthesized cis-[Ru(phen)2(xant)](PF6) complex (RCX) in HepG2 human hepatocellular carcinoma cells. MATERIAL AND METHODS: The RCX complex was synthesized and structurally characterized for subsequent validation of biological activity. The evaluation of the cytotoxic activity of the CRX complex was performed on a panel of tumor and non-tumor cells in vitro and its antitumor effect was verified in xenographic model of HepG2 human hepatocellular carcinoma in vivo. RESULTS: In this paper, we report the synthesis of a novel ruthenium complex with xanthoxylin (RCX) and the investigation of its cellular and molecular action in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells. We found that RCX exhibited a potent cytotoxic effect in a panel of cancer cell lines in monolayer cultures and in a 3D model of multicellular cancer spheroids formed from HepG2 cells. This compound is detected at a high concentration in the cell nuclei, induces DNA intercalation and inhibits DNA synthesis, arresting the cell cycle in the S-phase, which is followed by the activation of the caspase-mediated apoptosis pathway in HepG2 cells. Gene expression analysis revealed changes in the expression of genes related to cell cycle control, apoptosis and the MAPK pathway. In addition, RCX induced the phosphorylation of ERK1/2, and pretreatment with U-0126, an MEK inhibitor known to inhibit the activation of ERK1/2, prevented RCX-induced apoptosis. In contrast, pretreatment with a p53 inhibitor (cyclic pifithrin-\03B1) did not prevent RCX-induced apoptosis, indicating the activation of a p53-independent apoptosis pathway. RCX also presented a potent in vivo antitumor effect in C.B-17 SCID mice engrafted with HepG2 cells. CONCLUSIONS: Altogether, these results indicate that RCX is a novel anticancer drug candidate.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.porCâncerCarcinoma hepatocelularComplexo de rutênioApoptoseCancerHepatocellular carcinomaRuthenium complexApoptosisCâncerCarcinoma HepatocelularRutênioApoptosePotencial antineoplásico do complexo cis-[Ru(phen)2(xant)](PF6)info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2018Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo MunizSalvador, BAPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/50143/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALNanashara Coelho de Carvalho. Potencial antineoplásico....2018 Tese.pdfNanashara Coelho de Carvalho. 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