Avaliação dos mecanismos de controle da infecção por leishmania amazonensis em neutrófilos humanos: o papel do LTB4

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Tavares, Natalia Machado
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/7223
Resumo: As Leishmanioses compõem um complexo de doenças causadas pelo parasito protozoário do gênero Leishmania. Os neutrófilos são rapidamente recrutados para o local da infecção, capturando parasitos na pele, e são a principal fonte de leucotrieno B4(LTB4), um mediador lipídico pró- nflamatório. Porém, o papel do LTB4 no controle da infecção por Leishmania amazonensis em neutrófilos humanos tem sido pouco investigado. Neste estudo, foi demonstrado que L. amazonensis ou seu lipofosfoglicano (LPG) induziram ativação dos neutrófilos com liberação dos conteúdos granulares e produção de LTB4. Observamos também que este mediador lipídico está envolvido na eliminação de Leishmania dentro do neutrófilo por regular a degranulação e produção de radicais livres de oxigênio (ROS). A infecção por L. amazonensis também induziu um rápido aumento na expressão de TLR2 e TLR4. Porém, apenas TLR2 é internalizado após 3horas e sua expressão é parcialmente dependente de LTB4. Zileuton, o inibidor farmacológico da 5-lipoxigenase (5-­‐LO), e portanto, inibidor da produção de LTB4, reduziu a capacidade leishmanicida e fagocitose dos neutrófilos. Também demonstramos que NFkB é a principal cascata de sinalização responsável pelo mecanismo leishmanicida induzido por LTB4. Tais mecanismos induzidos por LTB4 são, provavelmente, mediados pelo seu receptor endógeno, PPARα. Estes achados revelam o papel essencial do LTB4 na regulação da fagocitose de L.amazonensis por neutrófilos humanos pela internalização de TLR2. Esta via leva à eliminação da L. amazonensis por mecanismos dependentes de LTB4.
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Neste estudo, foi demonstrado que L. amazonensis ou seu lipofosfoglicano (LPG) induziram ativação dos neutrófilos com liberação dos conteúdos granulares e produção de LTB4. Observamos também que este mediador lipídico está envolvido na eliminação de Leishmania dentro do neutrófilo por regular a degranulação e produção de radicais livres de oxigênio (ROS). A infecção por L. amazonensis também induziu um rápido aumento na expressão de TLR2 e TLR4. Porém, apenas TLR2 é internalizado após 3horas e sua expressão é parcialmente dependente de LTB4. Zileuton, o inibidor farmacológico da 5-lipoxigenase (5-­‐LO), e portanto, inibidor da produção de LTB4, reduziu a capacidade leishmanicida e fagocitose dos neutrófilos. Também demonstramos que NFkB é a principal cascata de sinalização responsável pelo mecanismo leishmanicida induzido por LTB4. Tais mecanismos induzidos por LTB4 são, provavelmente, mediados pelo seu receptor endógeno, PPARα. Estes achados revelam o papel essencial do LTB4 na regulação da fagocitose de L.amazonensis por neutrófilos humanos pela internalização de TLR2. Esta via leva à eliminação da L. amazonensis por mecanismos dependentes de LTB4.Leishmaniasis is a complex of diseases caused by a protozoan parasite from the Leishmania genus. Neutrophils are rapidly recruited to the site of Leishmania infection and play an active role by capturing parasites in the skin. They are known as the main source of leukotriene B 4 (LTB4), a potent pro-­‐inflammatory lipid mediator. However, the role of LTB4 in the control of Leishmania amazonensis infection by human neutrophils has not yet been investigated. In this study, we demonstrated that L. amazonensis or its lipophosphoglycan (LPG) induced neutrophil activation with release of granules content and LTB4 production. We found that this lipid mediator is involved in Leishmania killing inside the neutrophil through the regulation of enzymes granules release and ROS production. L. amazonensis infection also induced a rapid increase of TLR2 and TLR4 expression. However, only TLR2 is internalized at later time point and its expression is partially LTB4-­‐dependent. Zileuton, the pharmacological inhibitor of 5-­‐lipoxigenase (5-­‐LO) and therefore, inhibitor of LTB4 production, decreased killing ability and phagocytosis in L. amazonensis-­‐infected neutrophil. We confirmed that NFkB is the main signaling cascade responsible for the leishmanicidal mechanism induced by LTB4. These effectors mechanisms triggered by LTB4 are probably mediated through its endogenous receptor, PPARα. Our findings reveal the essential role of LTB4 in regulating L. amazonensis phagocytosis by human neutrophils through TLR2 internalization. This pathway leads to L. amazonensis elimination also by LTB4-­‐ dependent mechanisms.Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. Salvador, BA, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, BrasilporCentro de Pesquisas Gonçalo MonizNeutrófilos humanosLeishmania amazonensisLeucotrieno B4ImmunoregulaçãoAvaliação dos mecanismos de controle da infecção por leishmania amazonensis em neutrófilos humanos: o papel do LTB4info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2013Departamento de Vice Diretoria e EnsinoFundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo MonizSalvador/BAPrograma de Pós-Graduação em Patologia Humanainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZORIGINALNatalia Machado Tavares Avaliação dos mecanismos de controle da infecção...pdfNatalia Machado Tavares Avaliação dos mecanismos de controle da infecção...pdfapplication/pdf5207322https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/7223/1/Natalia%20Machado%20Tavares%20%20Avalia%c3%a7%c3%a3o%20dos%20mecanismos%20de%20controle%20da%20infec%c3%a7%c3%a3o...pdf2d216124e5d301463a0d412a4be8ca4fMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81914https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/7223/2/license.txt7d48279ffeed55da8dfe2f8e81f3b81fMD52TEXTNatalia Machado Tavares Avaliação dos mecanismos de controle da infecção...pdf.txtNatalia Machado Tavares Avaliação dos mecanismos de controle da infecção...pdf.txtExtracted texttext/plain219810https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/7223/5/Natalia%20Machado%20Tavares%20%20Avalia%c3%a7%c3%a3o%20dos%20mecanismos%20de%20controle%20da%20infec%c3%a7%c3%a3o...pdf.txt595900a95617631b990d854b64ccecddMD55THUMBNAILNatalia Machado Tavares Avaliação dos mecanismos de controle da infecção...pdf.jpgNatalia Machado Tavares Avaliação dos mecanismos de controle da infecção...pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1500https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/7223/4/Natalia%20Machado%20Tavares%20%20Avalia%c3%a7%c3%a3o%20dos%20mecanismos%20de%20controle%20da%20infec%c3%a7%c3%a3o...pdf.jpgaf2bcadb6b9dc501b4482f7f66f8b2a9MD54icict/72232018-04-06 08:50:36.341oai:www.arca.fiocruz.br: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ório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352018-04-06T11:50:36Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false
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