Efeitos dos cisteinileucotrienos sobre a produção de eosinófilos em cultura de medula óssea ações diretas, mediação das ações da indometacina e das aspirina, e regulação da resposta à PGE2
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Data de Publicação: | 2007 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/9097 |
Resumo: | Os cisteinil-leucotrienos (CisLT) são importantes mediadores da asma, que induzem broncoconstrição, secreção de muco e efeitos regulatórios no infiltrado de populações leucocitárias, especialmente de eosinófilos. A asma sensível à aspirina, ou induzida por aspirina (AIA), tem sido vista como resultante de um aumento da produção de CisLT conseqüente ao desvio do ácido araquidônico para a via da 5-lipoxigenase (5-LO), na ausência de ciclo-oxigenase (COX) ativa. Como os inibidores de COX, aspirina e indometacina, aumentam a eosinopoiese dependente de IL-5 em cultura de medula óssea murina, nós avaliamos a participação dos CisLT no mecanismo de ação destes moduladores em cultura líquida de medula óssea. As culturas foram estabelecidas com medula óssea de camundongos BALB/c, C57BL/6 e deficientes do receptor de CisLT do tipo 1 (CysLT1R - em background BALB/c e C57BL/6) na presença de IL-5, por 7 dias. CisLTs (LTC4, LTD4 and LTE4) aumentaram a produção de eosinófilos com eficiência comparável (efeito máximo entre 10-7 e 10-8M). Estes efeitos foram comparáveis, tanto nos números como na morfologia dos eosinófilos, aos obtidos com aspirina (10-8M) e indometacina (10-7M). O inibidor da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP), MK-886, bloqueou o efeito de ambas, aspirina e indometacina, mas não dos CisLT. Por outro lado, os antagonistas competitivos de CysLT1R, MK-571 e Montelukast, bloquearam os efeitos do LTD4, da indometacina e da aspirina Todos os três agentes foram capazes de proteger eosinófilos em desenvolvimento da apoptose induzida por Prostaglandina E2 (PGE2). A medula óssea de camundongos CysLT1R (-/-) não respondeu ao LTD4, à indometacina e à aspirina. A capacidade dos inibidores de COX de proteger eosinófilos em desenvolvimento dos efeitos do produto pré-formado da COX, PGE2, indicam que estas drogas atuam pela promoção da produção de CisLT, mais do que pelo bloqueio à sintese de PGE2. Além disso, o efeito citoprotetor é abolido se a medula óssea é incubada com inibidores de COX associados com o MK-886 e Montelukast. Em conjunto, estes resultados sugerem que, na presença dos inibidores de COX, CisLT são formados e promovem eosinopoiese atuando em CisLT1R. CisLT igualmente medeiam os efeitos citoprotetores dos inibidores de COX. O mecanismo de ação dos inibidores de COX na eosinopoiese murina é, portanto, basicamente semelhante ao mecanismo de desvio proposto para AIA |
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Pinto, Tulio Queto de SouzaMachado, Marcelo PelajoAssreuy, JamilBenjamim, Claudia FariasElsas, Maria ignez Capella GasparElsas, Pedro Pedro2014-12-05T18:40:14Z2014-12-05T18:40:14Z2007PINTO, Tulio Queto de Souza. Efeitos dos cisteinileucotrienos sobre a produção de eosinófilos em cultura de medula óssea ações diretas, mediação das ações da indometacina e das aspirinas, e regulação da resposta à PGE2. 2007. 89f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) – Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2007https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/9097Os cisteinil-leucotrienos (CisLT) são importantes mediadores da asma, que induzem broncoconstrição, secreção de muco e efeitos regulatórios no infiltrado de populações leucocitárias, especialmente de eosinófilos. A asma sensível à aspirina, ou induzida por aspirina (AIA), tem sido vista como resultante de um aumento da produção de CisLT conseqüente ao desvio do ácido araquidônico para a via da 5-lipoxigenase (5-LO), na ausência de ciclo-oxigenase (COX) ativa. Como os inibidores de COX, aspirina e indometacina, aumentam a eosinopoiese dependente de IL-5 em cultura de medula óssea murina, nós avaliamos a participação dos CisLT no mecanismo de ação destes moduladores em cultura líquida de medula óssea. As culturas foram estabelecidas com medula óssea de camundongos BALB/c, C57BL/6 e deficientes do receptor de CisLT do tipo 1 (CysLT1R - em background BALB/c e C57BL/6) na presença de IL-5, por 7 dias. CisLTs (LTC4, LTD4 and LTE4) aumentaram a produção de eosinófilos com eficiência comparável (efeito máximo entre 10-7 e 10-8M). Estes efeitos foram comparáveis, tanto nos números como na morfologia dos eosinófilos, aos obtidos com aspirina (10-8M) e indometacina (10-7M). 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Em conjunto, estes resultados sugerem que, na presença dos inibidores de COX, CisLT são formados e promovem eosinopoiese atuando em CisLT1R. CisLT igualmente medeiam os efeitos citoprotetores dos inibidores de COX. O mecanismo de ação dos inibidores de COX na eosinopoiese murina é, portanto, basicamente semelhante ao mecanismo de desvio proposto para AIACysteinyl-Leukotrienes (CysLT) are impor tant mediators of asthma, which induce bronchoconstriction, mucus secretion and a variety of regulatory effects on the infiltrating leukocyte populations, especially eosinophils. Increased CysLT production resulting from the shunting of arachidonic acid towards the 5-lipoxygenase (5-LO) pathway in the absence of acti ve cyclooxygenase (COX) is a one mechanism proposed to explain the fisiopatology of Aspiri n-sensitive, or aspirin-induced, asthma (AIA). Because the COX inhibitors, aspi rin and indomethacin, increase Interleucin-5- dependent eosinophilopoiesis in murine bone-ma rrow culture, we evaluated the participation of CysLT in the mechanism of action of both agents in this model. Liquid bone-marrow cultures were establis hed from BALB/c, C57BL/6 and CysLT 1 R deficient mice (in both the BALB/c and C57B L/6 genetic background) in the presence of interleucin-5, for 7 days. CysLTs (LTC 4 , LTD 4 and LTE 4 ) increased eosinophil production (maximum effect at 10 -7 -10 -8 M). Their effects were comparable, in number as well as morphology of the eosi nophils, to those of aspirin (10 -8 M) and indomethacin (10 -7 M). The 5-lipoxygenase activating pr otein (FLAP) inhibitor, MK- 886, blocked the effects of both aspiri n and indomethacin, but not those of the CysLT. On the other hand, t he competitive antagonists of t he CysLT receptor type 1 (CysLT 1 R), MK-571 and Montelukast, bl ocked the effects of LTD 4 , indomethacin and aspirin. All three agents were capable of protecting developing eosinophils from the apoptosis-inducing actions of prostaglandin E 2 (PGE 2 ). Bone-marrow from CysLT 1 R deficient mice did not respond to LTD 4 , indomethacin or aspirin. The ability of COX inhibitors to protect developing eosinophils from the effects of a preformed COX derivative (PGE 2 ) further indicates that these drugs act by promoting CysLT production rather than preventing synthesis of PGE 2 . Furthermore, this cytoprotective effect is abolished if bone-marrow is incubated with COX inhibitors in association with FLAP or CysLT 1 R inhibitors, or with LTD 4 in association with CysLT 1 R inhibitors. Taken together, these findings suggest that, in the presence of COX inhibitors, CysLT are formed which promote eosinophil opoiesis by acting on high affinity CysLT 1 R. CysLT equally mediate the cytoprotecti ve effects of COX inhibitors. The mechanism of action of COX inhibitors on murine eosinophilopoiesis is, therefore, similar in its essential features to the shunting mechanism, one of mechanisms involved with fisiopatology of AIA.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, BrasilporEfeitos dos cisteinileucotrienos sobre a produção de eosinófilos em cultura de medula óssea ações diretas, mediação das ações da indometacina e das aspirina, e regulação da resposta à PGE2info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2007Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzRio de Janeiro/ RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularLeucotrienosIndometacinaMedula ÓsseaDinoprostonaAspirinaEosinófilosinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/9097/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALtulio_pinto_ioc_mest_2007.pdfapplication/pdf1186917https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/9097/2/tulio_pinto_ioc_mest_2007.pdfe706fc53fa372ea502331c68d3529a78MD52TEXTtulio_pinto_ioc_mest_2007.pdf.txttulio_pinto_ioc_mest_2007.pdf.txtExtracted texttext/plain167891https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/9097/3/tulio_pinto_ioc_mest_2007.pdf.txt8ffc598258dc1bef89583b972f514a0eMD53icict/90972022-06-24 13:09:03.22oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352022-06-24T16:09:03Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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