Planejamento racional de fármacos aplicado à busca e otimização de inibidores do HIV-1 e doença de Chagas

• Autor(a) principal: Santos, Lucianna Helene Silva dos
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
• Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/17690
• topic: Preparações Farmacêuticas/provisão & distribuição; Técnicas de Planejamento; HIV-1; Doença de Chagas; Otimização; Simulação de Dinâmica Molecular; Tripanossomíase Africana

O sucesso no planejamento de fármacos de novas moléculas bioativas está relacionado com o entendimento do alvo molecular e seu valor para com a doença que deseja ser combatida. Entender as interações importantes serve como guia para planejar e testar potenciais ligantes, e consequentemente, para selecionar características estruturais que serão incluídas na síntese combinatória de bibliotecas de compostos. Tendo isso em vista, nós propomos este trabalho em duas partes onde os usos de abordagens computacionais de modelagem molecular são aplicados em distintos alvos moleculares. Na primeira parte, triagem virtual para a descoberta de novos compostos no sítio alostérico da transcriptase reversa do HIV-1 foi aplicado. Uma combinação de técnicas computacionais, envolvendo docking molecular, métodos de avaliação de desempenho, e métodos baseados na similaridade de ligantes, tornou possível a identificação de compostos candidatos extraídos de uma biblioteca de mais de dois milhões de compostos comercialmente adquiríveis. Propomos nesse trabalho vinte compostos que alcançaram boa pontuação de docking e possuem baixa similaridade entre si, tornando os distintos, para subsequentes avaliações As interações desses compostos com o sítio de ligação mostraram-se similares com as ligações já determinadas em ligantes conhecidos, sugerindo que o método utilizado neste trabalho é apropriado na escolha de potenciais candidatos. Na segunda parte, é feita a investigação do comportamento dinâmico e das energias de um conjunto de inibidores não covalentes das enzimas cruzaína e rodesaína. Estados de protonação diferentes tanto dos resíduos catalíticos das enzimas (His162 e Cys25) quanto do ligante foram investigados por meio de dinâmica molecular de modo a elucidar o possível modo de ligação do inibidor não-covalente B95 e de uma série de análogos desse inibidor. As análises de dinâmica molecular apontam para a protonação de ambos resíduos catalíticos, conhecida como par iônico, junto com a protonação do ligante como o sistema mais favorável em um possível modo de ligação. Para os compostos análogos cálculo de energia livre foram realizados mostrando boa concordância entre os dados calculados e dados experimentais para uma das enzimas, a cruzaína