Avaliação dos fenótipos de acetilação e hidroxilação predominantes nas populações de cinco macrorregiões do Brasil baseada no genomapossível influência da farmacogenética na conduta terapêutica da hanseníase

• Autor(a) principal: Lopes, Márcia Quinhones Pires
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
• Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/14294
• topic: Mycobacterium leprae; Hanseníase; Epidemiologia Molecular; Farmacogenética; Polimorfismo Genético

A hanseníase é uma doença infecciosa crônica, com alto poder incapacitante. O tratamento se baseia na combinação de três drogas: dapsona, rifampicina e clofazimina, porém, a ocorrência de reações adversas (ADRs) induzidas principalmente pela dapsona (~70%) é frequentemente observada. Dentre as ADRs destacam-se: a metemoglobinemia, anemia hemolítica, a hepatite e a síndrome da dapsona. A metabolização da dapsona é baseada em reações enzimáticas de acetilação e hidroxilação, catalisadas, pelas enzimas N-acetiltransferase2 (NAT2) e hidroxilases do citocromo P450 (CYPs). Dentre os vários fatores associados à ocorrência de ADRs, o fator genético é primordial. Polimorfismos presentes em genes que codificam para enzimas metabolizadoras de drogas podem representar alto risco para este desfecho. Paralelamente, outro aspecto importante é a alta variabilidade genética ligada à etnia. O Brasil é um país composto por uma população altamente miscigenada com alta diversidade genética. Sendo a hanseníase uma doença endêmica tratada com um esquema padronizado para toda a população, a avaliação destes perfis genéticos é de fundamental relevância para a prevenção de ADRs. Este estudo teve como principal objetivo descrever a variabilidade dos genes NAT2, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5 em coortes de pacientes de hanseníase provenientes das cinco diferentes macrorregiões do Brasil e realizar um estudo de associação, do tipo caso-controle, entre as variáveis genéticas presentes nesses genes com a ocorrência de reações adversas em pacientes com hanseníase em tratamento com esquemas contendo dapsona Um total de 964 indivíduos foram incluidos no estudo descritivo de NAT2 enquanto para o estudo de associação variou dependendo da região. Vinte e três SNPs de NAT2, foram identificados nas populações estudadas, dos quais sete: 191 G>A; 282 C>T; 341T>C; 481 C>T; 590 G>A; 803 A>G e 857 G>A, são os mais frequentes na população mundial. Os resultados mostraram uma predominância de alelos NAT2 associados com acetilação lenta porém variando de acordo com a região estudada. De forma semelhante, após genotipagem dos genes da família CYP450, foi observado que as frequências alélicas e genotípicas também variaram ao longo de todo território brasileiro. Os resultados mostraram que pacientes hansenianos com perfil de acetilação lenta e de hidroxilação rápida (CYP2E1), avaliados separadamente demonstraram uma associação com a ocorrência de ADRs, porém com Razões de Chance menores (2,4 e 1,9) que na análise combinada (4,08 para CYP2E1). Os perfis de hidroxilação rápida caracterizada pela presença dos alelos CYP3A5*3,CYP3A5*6 e CYP3A4*1B analisados separadamente não apresentaram associação com a ocorrência de ADRs, porém na análise combinada com o perfil de acetilação lenta, observou-se uma forte associação com este desfecho representada pelas ORs (6,4 para CYP3A5*3; 4,83 para CYP3A5*6 e 2,84 para CYP3A4*1B) sugerindo que a combinação entre os perfís fenotípicos de acetilação lenta com hidroxilação rápida representam o algorítimo ideal para uma proposta de teste preditivo a ser utilizado como suporte no tratamento da hanseníase com esquema contendo DDS