Efeito anti-inflamatório do galato de metila na artrite experimental: elucidação do mecanismo de ação
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/47267 |
Resumo: | O galato de metila (GM) é um polifenol prevalente no reino vegetal e a sua presença em plantas medicinais pode estar relacionada com seus notáveis efeitos biológicos, tais como atividades antioxidantes, antitumorais e antimicrobianas. Embora seja amplamente descrito que os polifenóis tenham efeitos terapêuticos em doenças cardiovasculares, antitumorais e em reações inflamatórias, há poucos relatos científicos demonstrando que o GM possui ação anti-inflamatória em modelos experimentais in vivo. Neste estudo, foram utilizados modelos de artrite experimental como ferramenta para estudar o efeito farmacológico do GM sobre o influxo celular, a formação de edema e a produção de mediadores inflamatórios. Além disso, os estudos foram aprofundados buscando compreender e elucidar o mecanismo de ação deste derivado de polifenóis tão amplamente difundido na natureza, objetivando assim comprovar cientificamente o valor medicinal do GM e destacar a importância dessa substância como uma candidata com potencial efeito anti-inflamatório para o controle da artrite. Foi demonstrado que o GM (7 mg/kg) atenua a artrite experimental induzida por zimosan e antígeno, afetando a formação de edema, a migração de leucócitos, a produção de mediadores pró-inflamatórios (IL-1\03B2, IL-6, TNF-\03B1, IL-17, CXCL-1, LTB4, e PGE2), e a diferenciação e ativação de osteoclastos. O pré-tratamento com o GM inibiu a quimiotaxia de neutrófilos induzida por CXCL-1/KC, bem como a adesão dessas células a células endoteliais primadas com TNF-\03B1 in vitro. Além disso, o GM reduziu a produção de TNF-\03B1, IL-6, CXCL-1/KC e NO, a expressão de enzimas como a COX-2 e iNOS, e a mobilização intracelular de cálcio em macrófagos ativados. Para investigar o mecanismo molecular do GM, foram utilizados macrófagos RAW 264.7 expressando de forma estável o gene repórter NF-\03BAB-luciferase. O GM reduziu a atividade de NF-\03BAB, quantificado indiretamente pela emissão de luminescência pelas células RAW 264.7 estimuladas com zimosan, Pam3CSK4 e LPS, mas não com PMA. Assim, os resultados desse estudo demonstram que o GM possui um efeito anti-inflamatório promissor e sugere uma explicação do seu mecanismo de ação através da inibição da sinalização de NF-\03BAB e da via das MAPKs. |
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Neste estudo, foram utilizados modelos de artrite experimental como ferramenta para estudar o efeito farmacológico do GM sobre o influxo celular, a formação de edema e a produção de mediadores inflamatórios. Além disso, os estudos foram aprofundados buscando compreender e elucidar o mecanismo de ação deste derivado de polifenóis tão amplamente difundido na natureza, objetivando assim comprovar cientificamente o valor medicinal do GM e destacar a importância dessa substância como uma candidata com potencial efeito anti-inflamatório para o controle da artrite. Foi demonstrado que o GM (7 mg/kg) atenua a artrite experimental induzida por zimosan e antígeno, afetando a formação de edema, a migração de leucócitos, a produção de mediadores pró-inflamatórios (IL-1\03B2, IL-6, TNF-\03B1, IL-17, CXCL-1, LTB4, e PGE2), e a diferenciação e ativação de osteoclastos. O pré-tratamento com o GM inibiu a quimiotaxia de neutrófilos induzida por CXCL-1/KC, bem como a adesão dessas células a células endoteliais primadas com TNF-\03B1 in vitro. Além disso, o GM reduziu a produção de TNF-\03B1, IL-6, CXCL-1/KC e NO, a expressão de enzimas como a COX-2 e iNOS, e a mobilização intracelular de cálcio em macrófagos ativados. Para investigar o mecanismo molecular do GM, foram utilizados macrófagos RAW 264.7 expressando de forma estável o gene repórter NF-\03BAB-luciferase. O GM reduziu a atividade de NF-\03BAB, quantificado indiretamente pela emissão de luminescência pelas células RAW 264.7 estimuladas com zimosan, Pam3CSK4 e LPS, mas não com PMA. Assim, os resultados desse estudo demonstram que o GM possui um efeito anti-inflamatório promissor e sugere uma explicação do seu mecanismo de ação através da inibição da sinalização de NF-\03BAB e da via das MAPKs.Methyl gallate (MG) is a prevalent polyphenol in the plant kingdom and its presence in medicinal plants may be related to its biological effects, such as antioxidant, antitumor and antimicrobial activities. Although it is widely reported that polyphenols have therapeutic effects on cardiovascular, antitumor, and inflammatory reactions, there are few scientific reports demonstrating that MG has anti-inflammatory action in experimental models in vivo. In this study, experimental arthritis models were used as a tool to study the pharmacological effect of MG on cell influx, edema formation and inflammatory mediators production. In addition, studies have been deepened in order to understand and elucidate the mechanism of action of this polyphenol derivative so widely diffused in nature, aiming to scientifically prove the medicinal value of MG and highlight the importance of this substance as a candidate with anti-inflammatory potential effects for arthritis control. It has been demonstrated that MG (7 mg/kg) attenuates experimental arthritis induced by zymosan and antigen, affecting edema formation, leukocyte migration, proinflammatory mediators production (IL-1\03B2, IL-6, TNF-\03B1, IL-17, CXCL-1, LTB4, and PGE2), and osteoclasts differentiation and activation. Pretreatment with MG inhibits CXCL-1/KC-induced neutrophil chemotaxis, as well as adhesion of these cells to TNF-\03B1-primed endothelial cells in vitro. In addition, MG reduced the production of TNF-\03B1, IL-6, CXCL-1/KC and NO, expression of enzymes such as COX-2 and iNOS, and the intracellular calcium mobilization in activated macrophages. To investigate the molecular mechanism of MG, RAW264.7 macrophages were stably expressing the NF-\03BAB-luciferase reporter gene were used. MG reduced NF-\03BAB activity, indirectly quantified by emission of luminescence by RAW 264.7 cells-stimulated with zymosan, Pam3CSK4 and LPS, but not with PMA. Thus, the results of this study demonstrate that MG has a promising anti-inflammatory effect and suggests an explanation of its mechanism of action through the inhibition of NF-\03BAB signaling and the MAPK pathway.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porArtriteInflamacaoZimosanNeutrofilosArtriteInflamacaoZimosanNeutrofilosEfeito anti-inflamatório do galato de metila na artrite experimental: elucidação do mecanismo de açãoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2019Instituto Oswaldo CruzFundação Oswaldo CruzRio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecularinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/47267/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALluana_correa_ioc_dout_2019.pdfapplication/pdf32437170https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/47267/2/luana_correa_ioc_dout_2019.pdfcea313a7d92b6315c55d2e008a6b6d9dMD52TEXTluana_correa_ioc_dout_2019.pdf.txtluana_correa_ioc_dout_2019.pdf.txtExtracted texttext/plain377969https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/47267/3/luana_correa_ioc_dout_2019.pdf.txt10a5e839a4650c32f6cc7de15bc4ac23MD53icict/472672023-02-23 10:44:13.874oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352023-02-23T13:44:13Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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