ANÁLISE DA ORIGEM PARENTAL DA VARIAÇÃO NO NÚMERO DE CÓPIAS de novo PATOGÊNICAS EM PACIENTES COM DEFICIÊNCIA INTELECTUAL

• Autor(a) principal: Pereira, Samara Socorro Silva
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_GOAIS (TEDE-PUC Goiás)
• Texto Completo: http://tede2.pucgoias.edu.br:8080/handle/tede/3982
• topic: CMA; LCR; CNV recorrente; NAHR.; CMA; LCR; recurrent CNV; NAHR.; CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA

A variação no número de cópias (CNV) no genoma é um dos fatores etiológicos que pode desencadear a condição da deficiência intelectual (DI), sendo que esta condição atinge cerca de 2% da população mundial. A metodologia de análise cromossômica por microarranjo (CMA) além de ser indicada como teste de primeira escolha para pacientes com DI, tem ajudado também na compreensão da formação de CNVs e classificação destes rearranjos, quanto à patogenicidade, o tipo de recorrência e sua origem. E este estudo objetivou inferir a origem cromossômica parental das CNVs de novo patogênicas em pacientes com DI e seu mecanismo de formação. Os pacientes com indicação clínica de DI foram encaminhados ao Núcleo de Pesquisas Replicon/LaGene para realização do cariótipo com bandeamento GTG, e subsequentemente, os que não tiveram alteração numérica e/ou estrutural no cariótipo foram convidados a continuar a investigação em nível genômico, pela metodologia de CMA. Após realização do CMA e classificação das CNVs, foram realizadas a análise da origem parental das CNVs de novo patogênicas pela análise do erro mendeliano usando os marcadores de SNPs disponibilizado pelo software ChAS. Adicionalmente, foi usado o UCSC Genome Browser para detectar Repetições De Poucas Cópias (LCR) circundantes as CNVs para inferir o mecanismo de formação das mesmas. Foi realizado o cariótipo em 290 pacientes com indicação clínica de DI entre os anos de 2013 a 2015 e em 193/290 (66,5%) foram diagnosticados pelo cariótipo. Do conjunto de pacientes que não foram diagnosticados usando o cariótipo, apenas 76/97 (78,3%) aceitaram continuar a investigação pelo CMA. Após realizar o CMA, foi observado 15 CNVs de novo patogênicas, 10 CNVs de perda e 5 CNVs de ganho, em 13/76 (17,1%) pacientes. Na análise da origem parental, observou-se que 60% das CNVs são de origem materna e 40% de origem paterna. Não foi possível detectar a influência da idade parental na formação das CNVs. Ao analisar a presença de LCRs circundantes, observou-se que 46,7% das CNVs de novo patogênicas são recorrentes e o mecanismo de formação foi a Recombinação Homologa Não Alélica (NAHR), e 71,4% dessas CNVs recorrentes são de origem materna. Esses dados corroboram com os estudos que afirmam que a maioria das CNVs de origem paterna são não recorrentes devido às células germinativas replicarem inúmeras vezes o seu material genético na fase pré-meiótica, sendo possível inferir sobre o mecanismo de formação que pode ter sido por Replicação Induzida por Quebra e Mediada por Microhomologia (MMBIR) ou Junção de Extremidade Não Alélica (NHEJ).