NEW PLATINUM(II) AND COPPER(II) COMPLEXES DERIVED FROM 1,2,3-TRIAZOLIC OXIMES AS POTENTIAL ANTITUMOR AGENTS AND PROTOTYPES OF BIOREDUCTIVE PRODRUGS

• Autor(a) principal: SUMAIA HOTTES
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da PUC-RIO (Projeto Maxwell)
• Texto Completo: https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=24950@1; https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=24950@2

O câncer constitui patologia de grande importância, visto que já corresponde à segunda maior causa de mortes em todo o mundo, havendo perspectiva de crescimento em número de casos para os próximos anos. Os tratamentos quimioterápicos atuais caracterizam-se por um elevado custo e índice terapêutico relativamente reduzido, estando associados a diversos efeitos colaterais e de resistência do tumor. Diante disso, muitos esforços têm sido direcionados na busca por novas drogas com melhor perfil farmacológico e com atividade frente a linhagens resistentes de tumor, bem como na viabilização de novas vias de administração. Neste sentido, diferentes abordagens têm sido empregadas para o desenho de drogas anticâncer baseadas em metais, como o desenvolvimento de novos complexos análogos à cisplatina, assim como de complexos que se mostrem mais seletivos ao ambiente tumoral. Uma estratégia bastante promissora compreende a preparação de complexos de metais inertes em elevados estados de oxidação, que possam atuar como pró-drogas, atingindo o tumor alvo sem redução prévia nem grandes transformações. Apenas no interior da massa tumoral, devido à condição de hipóxia (baixa oxigenação), normalmente não encontrada em tecidos normais, estes compostos seriam reduzidos, originando então as espécies ativas, que atacariam o alvo mais facilmente. O cobre, por apresentar dois estados de oxidação cujo potencial de redução é acessível dentro da faixa do potencial redox celular, é um elemento promissor. Nesse contexto, foram sintetizados neste trabalho dois complexos de cobre(II) e dois complexos de platina(II) dos ligantes isoméricos 1- e 2-fenil-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído-oxima, nunca antes explorados no contexto da Química de Coordenação, sendo que apenas os complexos de cobre poderiam, a princípio, atuar como pró-drogas biorredutíveis. Os complexos foram caracterizados por análise elementar (CHN e AAS), espectroscopia vibracional e termogravimetria. Estudos de EPR no estado sólido foram realizados para os complexos de cobre(II); já os complexos de platina(II) foram também caracterizados por RMN de 195Pt. A modelagem computacional foi utilizada como recurso complementar à proposição estrutural e atribuição das bandas vibracionais dos complexos, com exceção do composto [Cu2(mu-L1)2(HL1)(ClO4)2(OH2)]·2H2O (1), cuja estrutura foi determinada por difração de raios X em monocristal. O outro complexo de cobre(II) é mononuclear: cis-[Cu(HL2)2Cl2] (2). Já os compostos de platina(II) são mononucleares e, como esperado, quadráticos, obedecendo às fórmulas: cis-[Pt(HL1)2Cl2]1 H2O (3) e cis-[Pt(HL2)2Cl2] (4). Os complexos de cobre foram testados nas linhagens de células leucêmicas U937 e THP-1, sendo o complexo 1 e HL1 ainda testados em células normais do sangue do tipo PBMC. Nas linhagens tumorais testadas ambos os complexos reduziram a viabilidade celular de maneira concentração-dependente. O perfil de atividade frente às células U937 foi semelhante para 1 e 2. Entretanto, o composto 1 foi duas vezes mais ativo que 2 contra a linhagem celular THP-1. Cabe ressaltar que 1 foi 23 porcento mais tóxico para a linhagem leucêmica THP-1 do que para as células normais PBMC. HL1 foi capaz de reduzir a viabilidade celular das linhagens tumorais em aproximadamente 30 porcento, não se mostrando tóxico para as PBMC. Os complexos de platina, por sua vez, foram testados na linhagem K562, de leucemia mielóide crônica, tendo ambos demonstrando toxicidade similar e cerca de 5x maior que a droga carboplatina.