Avaliação da toxicidade causada pela exposição a IONPS utilizando zebrafish como organismo modelo
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Data de Publicação: | 2017 |
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Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS |
Texto Completo: | http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7790 |
Resumo: | Initially used in magnetic resonance imaging in the late 1970s, iron oxide nanoparticles (IONPs) have wide application in the medical field today, in diagnostics, drug delivery, cellular therapies and theragnostic. The high biocompatibility, small size, functionalization and ability to respond to an applied magnetic field gives this nanoparticle great advantage over other nanomaterials. Studies have demonstrated the low toxicity and high applicability of this nanomaterial in the clinic, however some questions remain unanswered. When in contact with the in vivo metabolism, nanomaterials can behave in a way to degrade their coating and release the ions contained in their nucleus. In fact, side effects related to exposure to IONPs are mainly related to the release of its elemental nucleus; which, when endocyted, can be degraded inside the lysosomes and release [Fe] ions. Changes in iron homeostasis can be very damaging to the cell, causing inflammation, lipid peroxidation, and oxidative stress. Organs more sensitive to iron accumulation, such as the heart, may demonstrate apoptosis and tissue degeneration. Such toxic effects are easily detected in studies using zebrafish as an animal model. Protocols with zebrafish embryos for toxicological analysis have the advantage of allowing large-scale screening on development, survival, behavior, gene expression and cardiotoxicity. Under this scenario, this thesis aims to evaluate the toxicity of commertial and "in house" synthesis of Iron Oxide Nanoparticles in zebrafish. Behavioral analysis of locomotion and gene expression of zebrafish larvae exposed to uncoated and dextran-coated iron oxide nanoparticles indicated a toxicity at low concentrations of nanoparticle exposure, contrary to what is reported in the literature. In addition, changes in the apoptotic pathway suggest that this route is closely linked to the behavioral effects found. Subsequent analyzes, targeting cardiotoxicity, suggested that concentrations above 100 μg/ml are damaging for the heart. Molecular analyzes in the groups exposed to the iron oxide nanoparticle and to iron solution helped to establish a parallel between the toxicity of these nanoparticles and the pathways of iron metabolism. |
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Bogo, Maurício Reishttp://lattes.cnpq.br/6162141969245215http://lattes.cnpq.br/1008332355394244Oliveira, Giovanna Medeiros Tavares de2017-12-29T10:47:48Z2017-08-28http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7790Initially used in magnetic resonance imaging in the late 1970s, iron oxide nanoparticles (IONPs) have wide application in the medical field today, in diagnostics, drug delivery, cellular therapies and theragnostic. The high biocompatibility, small size, functionalization and ability to respond to an applied magnetic field gives this nanoparticle great advantage over other nanomaterials. Studies have demonstrated the low toxicity and high applicability of this nanomaterial in the clinic, however some questions remain unanswered. When in contact with the in vivo metabolism, nanomaterials can behave in a way to degrade their coating and release the ions contained in their nucleus. In fact, side effects related to exposure to IONPs are mainly related to the release of its elemental nucleus; which, when endocyted, can be degraded inside the lysosomes and release [Fe] ions. Changes in iron homeostasis can be very damaging to the cell, causing inflammation, lipid peroxidation, and oxidative stress. Organs more sensitive to iron accumulation, such as the heart, may demonstrate apoptosis and tissue degeneration. Such toxic effects are easily detected in studies using zebrafish as an animal model. Protocols with zebrafish embryos for toxicological analysis have the advantage of allowing large-scale screening on development, survival, behavior, gene expression and cardiotoxicity. Under this scenario, this thesis aims to evaluate the toxicity of commertial and "in house" synthesis of Iron Oxide Nanoparticles in zebrafish. Behavioral analysis of locomotion and gene expression of zebrafish larvae exposed to uncoated and dextran-coated iron oxide nanoparticles indicated a toxicity at low concentrations of nanoparticle exposure, contrary to what is reported in the literature. In addition, changes in the apoptotic pathway suggest that this route is closely linked to the behavioral effects found. Subsequent analyzes, targeting cardiotoxicity, suggested that concentrations above 100 μg/ml are damaging for the heart. Molecular analyzes in the groups exposed to the iron oxide nanoparticle and to iron solution helped to establish a parallel between the toxicity of these nanoparticles and the pathways of iron metabolism.Inicialmente utilizadas em exames de ressonância magnética no final dos anos 1970 as nanopartículas de óxido de ferro (IONPs) possuem hoje vasta aplicação na área médica, em exames de diagnóstico, sistema de envio de drogas, terapias celulares e como agente teragnóstico. Sua alta biocompatibilidade, pequeno tamanho, facilidade de manipulação e capacidade de responder a aplicação externa de campo magnético lhe oferece grande vantagem sobre outros nanomaterias. Estudos vem demostrando a baixa toxicidade e alta aplicabilidade deste nanomaterial na clínica, entretanto algumas questões ainda se encontram sem resposta. Quando em contato com o metabolismo in vivo, nanomateriais podem se comportar de forma a degradar sua estrtutura externa e liberar os íoins contidos no seu núcleo. De fato, efeitos adversos relacionado a exposição a IONPs estão majoritariamente relacionadas a liberação do seu núcleo elementar; que, quando endocitado, pode ser degradado nos lisossomos e liberar íons [Fe]. Alterações na homeostase de ferro podem ser muito prejudiciais à célula, causando inflamação, peroxidação lipídica e estresse oxidativo. Órgãos mais sensíveis ao acúmulo do ferro, como o coração, podem apresentar apoptose e degeneração tecidual. Tais efeitos tóxicos são facilmente detectados em estudos utilizando zebrafish como animal modelo. Protocolos com embriões de zebrafish para análise toxicológica possuem a vantagem de permitir estudos em grande escala de efeitos no desenvolvimento, sobrevivência, comportamento, expressão gênica e cardiotoxicidade. Sob esse cenário, esta tese tem como objetivo avaliar a toxicidade de Nanopartículas de Oxido de Ferro (IONPs) de síntese própria e comerciais no modelo experimental zebrafish. Análise comportamental de locomoção e expressão gênica de larvas de zebrafish expostas a Nanopartículas de Óxido de Ferro puras (sem envoltório) e revestidas com dextran indicou uma toxicidade em baixas concentrações de exposição à nanopartículas, contrario ao que é relatado na literatura. Além disso, alterações na via apoptótica sugere que esta rota esteja intimamente ligada aos efeitos comportamentais encontrados. Análises posteriores, direcionadas à cardiotoxicidade sugerem efeitos tóxicos acima de 100 μg/mL. Análises genômica de expressão nos grupos expostos à nanopartícula de óxido de ferro e à solução de ferro metálico (usado como controle de positivo de excesso de ferro) permitiram a identificação de um paralelo entre toxicidade destas nanopartículas e as vias de metabolização do ferro.Submitted by PPG Medicina e Ciências da Saúde (medicina-pg@pucrs.br) on 2017-12-26T13:35:05Z No. of bitstreams: 1 GIOVANNA_MEDEIROS_TAVARES_DE_OLIVEIRA_TES.pdf: 3690052 bytes, checksum: e6e9b4fea2305637782a214e8f45af2d (MD5)Approved for entry into archive by Caroline Xavier (caroline.xavier@pucrs.br) on 2017-12-29T10:45:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 GIOVANNA_MEDEIROS_TAVARES_DE_OLIVEIRA_TES.pdf: 3690052 bytes, checksum: e6e9b4fea2305637782a214e8f45af2d (MD5)Made available in DSpace on 2017-12-29T10:47:48Z (GMT). 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