Análise do envolvimento do Fator Neutrófico Derivado do Cérebro (BDNF) e do metabolismo glicolítico cerebral através do escaneamento com microPET na disfunção cognitiva induzida pelo acúmulo de ferro cerebral
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Data de Publicação: | 2017 |
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Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS |
Texto Completo: | http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7676 |
Resumo: | Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is the most abundant neurotrophin in the mammalian Central Nervous System, and plays a key role in development and physiology, as well as in pathological states. Post-mortem studies demonstrated that BDNF levels are reduced in the brains of patients affected by neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease (AD). Iron accumulation has consistently been associated to the pathogenesis of neurodegenerative diseases. In rats, neonatal iron overload induces memory deficits, and increases oxidative stress and apoptotic markers, and decreases the expression of the synaptic marker, synaptophysin. Deferiprone (DFP) is an oral iron chelator used for the treatment of systemic iron overload disorders, and has recently been tested in Parkinson’s disease patients. Here, we aimed to determine the effects of iron overload on BDNF levels and glucose metabolism, measured by 18FDG uptake using positron emission tomography. Moreover, we intended to characterize the effects of DFP on iron-induced memory deficits and BDNF levels, as well as on glucose metabolism. Rats received iron or vehicle at postnatal days 12-14 and when adults, received chronic DFP or water. Recognition memory was tested 19 days after the beginning of chelation therapy. 18FDG uptake was performed 24 h after the last day of treatment. Another subset of animals was sacrificed 24 h after the last day of treatment for BDNF measurements, and TrkB and p75 expression analysis. DFP was able to restore memory impairment and increase hippocampal BDNF levels, ameliorating iron-induced effects. The present findings support the use of DFP in clinical trials including AD patients. |
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Schröder, Nadjahttp://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4723888H0http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4240981E7Alcalde, Luisa Azambuja2017-10-05T14:58:04Z2017-02-23http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7676Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is the most abundant neurotrophin in the mammalian Central Nervous System, and plays a key role in development and physiology, as well as in pathological states. Post-mortem studies demonstrated that BDNF levels are reduced in the brains of patients affected by neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease (AD). Iron accumulation has consistently been associated to the pathogenesis of neurodegenerative diseases. In rats, neonatal iron overload induces memory deficits, and increases oxidative stress and apoptotic markers, and decreases the expression of the synaptic marker, synaptophysin. Deferiprone (DFP) is an oral iron chelator used for the treatment of systemic iron overload disorders, and has recently been tested in Parkinson’s disease patients. Here, we aimed to determine the effects of iron overload on BDNF levels and glucose metabolism, measured by 18FDG uptake using positron emission tomography. Moreover, we intended to characterize the effects of DFP on iron-induced memory deficits and BDNF levels, as well as on glucose metabolism. Rats received iron or vehicle at postnatal days 12-14 and when adults, received chronic DFP or water. Recognition memory was tested 19 days after the beginning of chelation therapy. 18FDG uptake was performed 24 h after the last day of treatment. Another subset of animals was sacrificed 24 h after the last day of treatment for BDNF measurements, and TrkB and p75 expression analysis. DFP was able to restore memory impairment and increase hippocampal BDNF levels, ameliorating iron-induced effects. The present findings support the use of DFP in clinical trials including AD patients.O ferro é essencial no cérebro neonatal para o desenvolvimento neurológico normal e para o estabelecimento da concentração de ferro no cérebro adulto, já que a absorção de ferro é máxima durante o período neonatal. Acredita-se que a sobrecarga de ferro contribui para o desenvolvimento da neurodegeneração, na exacerbação das taxas normais de apoptose, em grande parte devido à sua participação na reação de Fenton e à produção de espécies reativas de oxigênio. Estudos prévios em nosso laboratório demonstraram que o tratamento com ferro no período neonatal induz alterações significativas de memória, bem como aumento em parâmetros de estresse oxidativo e em níveis de proteínas apoptóticas. Recentemente, também demonstramos que esse tratamento reduz os níveis de sinaptofisina (um marcador sináptico) no hipocampo. O BDNF é a neutrofina mais abundante no SNC dos mamíferos, tendo sua ação mediada pelo receptor tirosina cinase de alta afinidade (TrKB). Atualmente, estudos tem demonstrado que o BDNF apresenta um papel crítico na formação da memória de longa duração. Assim, o presente estudo teve dois objetivos principais. O primeiro objetivo foi verificar o envolvimento do BDNF nos déficits de memória induzidos pelo acúmulo de ferro, além de verificar se o tratamento com ferro alteraria os níveis de BDNF e a expressão de seus receptores, TrKB e p75. Os ratos Wistar machos receberam veículo ou ferro carbonila (30 mg/kg) do 12º ao 14º dia pós-natal. Na idade adulta, os animais foram tratados por 21 dias com o quelante de ferro, deferiprona (125 mg/kg/dia), e submetidos à tarefa de reconhecimento do objeto. A análise da memória foi realizada através do índice de reconhecimento, expresso pela razão entre a quantidade de tempo gasto na exploração do objeto novo sobre o tempo total gasto explorando ambos os objetos. Os níveis protéicos de BDNF e a expressão gênica de seus receptores no hipocampo foram quantificados através de ELISA e PCR real time, respectivamente. O segundo objetivo foi avaliar o metabolismo glicolítico cerebral realizado através do escaneamento no TriumphTM microPET e a captação de 18F-FDG utilizando o software PMOD v3.5 e Fusion Toolbox. Para este experimento, foram incluídos 4 grupos experimentais: os grupos que receberam veículo ou ferro no período neonatal que foram divididos em subgrupos que receberam veículo ou deferiprona durante 21 dias consecutivos na idade adulta. Os ratos tratados com ferro no período neonatal apresentaram uma diminuição significativa nos níveis de BDNF no hipocampo, sem alteração da expressão gênica dos receptrores TrkB e p75. A deferiprona foi capaz de reverter os déficits de memória de reconhecimento, bem como aumentar os níveis protéicos de BDNF no hipocampo, melhorando os efeitos induzidos pelo tratamento com ferro no período neonatal. Não foram observadas alterações no metabolismo da glicose cerebral nos animais tratados com ferro e/ou deferiprona. Os presentes achados fornecem embasamento para uso da deferiprona em ensaios clínicos, incluindo pacientes com doença de Alzheimer.Submitted by PPG Biologia Celular e Molecular (bcm@pucrs.br) on 2017-10-05T12:11:04Z No. of bitstreams: 1 LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_DIS.pdf: 1021854 bytes, checksum: 5eb77630a0526fda862d94ab0a753c16 (MD5)Approved for entry into archive by Caroline Xavier (caroline.xavier@pucrs.br) on 2017-10-05T14:47:01Z (GMT) No. of bitstreams: 1 LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_DIS.pdf: 1021854 bytes, checksum: 5eb77630a0526fda862d94ab0a753c16 (MD5)Made available in DSpace on 2017-10-05T14:58:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_DIS.pdf: 1021854 bytes, checksum: 5eb77630a0526fda862d94ab0a753c16 (MD5) Previous issue date: 2017-02-23Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESapplication/pdfhttp://tede2.pucrs.br:80/tede2/retrieve/169974/DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_CONFIDENCIAL.pdf.jpghttp://tede2.pucrs.br:80/tede2/retrieve/176699/DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdf.jpgporPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do SulPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularPUCRSBrasilFaculdade de BiociênciasDeferipronaFerroDoenças NeurodegenerativasBDNFMemória de ReconhecimentoMetabolismo Glicolítico CerebralmicroPETCIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERALAnálise do envolvimento do Fator Neutrófico Derivado do Cérebro (BDNF) e do metabolismo glicolítico cerebral através do escaneamento com microPET na disfunção cognitiva induzida pelo acúmulo de ferro cerebralinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisTrabalho será publicado como artigo ou livro24 meses05/10/2019819824693009663736050050050060036528317262667714-16345593859312446972075167498588264571info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RSinstname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)instacron:PUC_RSORIGINALDIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdfDIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdfapplication/pdf1021854http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/7676/5/DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdf5eb77630a0526fda862d94ab0a753c16MD55THUMBNAILDIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_CONFIDENCIAL.pdf.jpgDIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_CONFIDENCIAL.pdf.jpgimage/jpeg4099http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/7676/4/DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_CONFIDENCIAL.pdf.jpg918c7470bb0d568a0c713e3ef0430b2dMD54DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdf.jpgDIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdf.jpgimage/jpeg5688http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/7676/7/DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdf.jpg30c1e5935b22f3c9dd774b5b6302f79fMD57TEXTDIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_CONFIDENCIAL.pdf.txtDIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_CONFIDENCIAL.pdf.txttext/plain1300http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/7676/3/DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_CONFIDENCIAL.pdf.txt3d3cc1a0c5536c00d89aeeeee127f1f7MD53DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdf.txtDIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdf.txttext/plain117640http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/7676/6/DIS_LUISA_AZAMBUJA_ALCALDE_COMPLETO.pdf.txtae3d744bc69443f04c5d40b66982fd1bMD56LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-8610http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/7676/1/license.txt5a9d6006225b368ef605ba16b4f6d1beMD51tede/76762019-10-09 12:00:35.675oai:tede2.pucrs.br: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Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://tede2.pucrs.br/tede2/PRIhttps://tede2.pucrs.br/oai/requestbiblioteca.central@pucrs.br||opendoar:2019-10-09T15:00:35Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)false |
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