Clinical, laboratory and anatomopathological evaluation of patients with RyR1 mutations

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Main Author: Portela, Mariana Gouveia Sanches da Silva
Publication Date: 2017
Format: Master thesis
Language: eng
Source: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Download full: http://hdl.handle.net/10316/81952
Summary: Trabalho de Projeto do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
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spelling Clinical, laboratory and anatomopathological evaluation of patients with RyR1 mutationsAvaliação clínica, laboratorial e anatomopatológica de doentes com mutações RyR1mutações RyR1miopatia congénitaRyR1 mutationscentral core diseasemalignant hyperthermia susceptibilitycongenital myopathymultiminicore diseaseTrabalho de Projeto do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: O receptor da rianodina tipo 1 (RyR1) é um canal iónico intracelular, localizado no músculo cardíaco e no músculo esquelético, que tem um papel importante no acoplamento excitação-contração. Mutações no gene do RyR1 são responsáveis por várias doenças musculares debilitantes e/ou ameaçadoras da vida: doença de central core, susceptibilidade à hipertermia maligna, miopatia multiminicore e miopatia centronuclear. O seu diagnóstico é sugerido por uma sintomatologia clínica própria e características patológicas “específicas” e confirmado por um resultado molecular positivo.Objectivos: Apresentar os resultados clínicos, laboratoriais, anatomopatológicos e genéticos de um grupo de doentes com mutações no gene RyR1 seguidos na Unidade de Doenças Neuromusculares do Serviço de Neurologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra.Material e métodos: Os processos clínicos de doentes com mutações patogénicas confirmadas do gene RyR1 foram revistos e os dados demográficos, históricos e clínicos foram registados. A força muscular da região cervical, membros superiores e inferiores foi graduada de acordo com a escala MRC. A manobra de Gowers foi realizada em todos os doentes. A creatina cinase sérica, a capacidade vital forçada e a electromiografia foram também analisados. Estavam disponíveis quatro biópsias musculares.Resultados: Foram incluídos sete doentes, três do sexo feminino e quatro do sexo masculino, pertencentes a cinco famílias não relacionadas entre si. Não havia história de consanguinidade familiar. A média das idades actuais é de 41,28 anos, os sintomas começaram maioritariamente na primeira década de vida e a doença foi lentamente progressiva. Todos os doentes têm marcha independente, três manifestaram um atraso na aquisição das competências motoras e dois destes apresentam uma marcha anormal e miopática. Um doente é assintomático. Os restantes seis apresentam fraqueza muscular proximal (três doentes), generalizada (dois doentes) ou nos membros inferiores (um doente). O valor médio de CK foi de 1111.25 U/L. As biópsias musculares mostraram características morfológicas compatíveis com doença de central core (dois doentes), miopatia multiminicore (um doente) e miopatia centronuclear (um doente). Todos os doentes tinham um estudo genético que confirmava a existência de uma mutação patogénica no gene RyR1. As mutações estavam agrupadas no Hotspot 1 ou 3. Cinco doentes tinham uma mutação heterozigótica e dois eram heterozigóticos compostos.Conclusão: O nosso estudo evidencia que as miopatias relacionadas com o gene RyR1 são muito heterogéneas. Também foi reconhecido que uma única mutação pode estar associada a mais do que uma doença. Uma nova mutação não descrita na literatura foi identificada. As características clínicas, anatomopatológicas e moleculares são essenciais para se compreender melhor a correlação genótipo-fenótipo.Introduction: The ryanodine receptor type 1 (RyR1) is an intracellular ion channel present in both cardiac and skeletal muscle and has an important role in the excitation-contraction coupling. Mutations in the RyR1 gene underlie several debilitating and/or life threatening muscle conditions: central core disease, susceptibility to malignant hyperthermia, multiminicore disease and centronuclear myopathy. Their diagnosis was suggested by an appropriate clinical symptomatology, “specific” pathological findings and confirmed by a positive molecular result.Objectives: To describe the clinical, laboratory, anatomopathological and genetic findings of a group of patients with RyR1 gene mutations followed at the Neuromuscular Disease Unit of the Neurology Department of Coimbra’s University and Hospital Centre.Material and Methods: The medical files of patients with confirmed pathogenic RyR1 gene mutations were reviewed for demographic, historical and clinical data. Muscle strength of the cervical, upper and lower limbs was graduated according to the MRC scale. The Gowers’ Manoeuver was performed on each patient. Serum creatine kinase, forced vital capacity and electromyography were also analysed. Four muscle biopsies were available.Results: Seven patients, three females and four males, from five unrelated families were included. There was no familial consanguinity. The actual mean age is 41,28 years, the symptoms began mainly in the first decade of life and the disease was slowly progressive. All patients have independent ambulation, with three of them reporting delayed attainment of motor skills and two of these presented an abnormal, myopathic gait. One patient is asymptomatic. Muscle weakness, either proximal (three patients), global (two patients) or in the lower limbs (one patient) was evident in the other six patients. The mean CK value was 1111.25 U/L. The muscular biopsies showed morphologic findings compatible with central core disease (two patients), multiminicore disease 
(one patient) and centronuclear disease (one patient). All patients had a molecular study confirming a pathogenic mutation in the RyR1 gene. The mutations were clustered in hotspot 1 or 3. Five patients had one heterozygous mutation and two patients were compound heterozygous.Conclusions: Our study provides further evidence that RyR1 related myopathies are very heterogeneous. It was also recognised that one single mutation may be associated with more than one disease. A new pathogenic mutation was identified. Clinical, histopathological and molecular features are essential to better understand genotype-phenotype correlation.2017-05-26info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/81952http://hdl.handle.net/10316/81952TID:202047504engPortela, Mariana Gouveia Sanches da Silvainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2020-05-29T13:46:00Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/81952Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:03:57.220538Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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