Amyloid-beta peptide-evoked Src signaling and redox changes in hippocampal cells

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fão, Lígia Vanessa Rocha
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/32957
Resumo: Dissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
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spelling Amyloid-beta peptide-evoked Src signaling and redox changes in hippocampal cellsEngenharia biomédicaCiências da saúdeDoença de AlzheimerMecanismo celularFosforilaçãoPeptídeo beta-amilóidePeróxido de hidrogénioCinaseDissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência nos idosos e caracterizase por défices de memória e declínio cognitivo consequentes da perda sináptica e neuronal que afeta inicialmente o hipocampo. Histologicamente, a DA caracteriza-se pela acumulação extracelular de placas compostas pelo peptídeo beta-amilóide (Aβ) e a acumulação intracelular de tranças neurofibrilares compostas pela proteína tau hiperfosforilada. A forma oligomérica do peptídeo Aβ1-42 é considerada como a mais tóxica a nível sináptico, sendo responsável pelas alterações cognitivas verificadas nas fases iniciais da DA. O peptídeo Aβ induz, entre outros, a formação de espécies reativas de oxigénio (ERO) e a desregulação da homeostasia do Ca2+ i, efeitos comumente associados à disfunção neuronal nos estádios iniciais da DA. Além disso, o peróxido de hidrogénio (H2O2) pode modular a atividade da tirosina cinase Src e do fator de transcrição Nrf2 (do inglês “nuclear factor erythroid derived 2-related”) que regula a resposta antioxidante. Assim, neste trabalho avaliámos o efeito de oligómeros de Aβ1-42 na fosforilação/ativação de Src e Nrf2, através da produção de H2O2, e o retro-controlo da Src na regulação do stresse oxidativo utilizando culturas primárias de neurónios maduros de hipocampo. Estudámos também o papel da Src na dinâmica mitocondrial, assim como a sua relação com a localização subcelular de Nrf2, usando a linha celular de hipocampo HT22. Os nossos resultados demonstraram que, em neurónios hipocampo, a exposição a oligómeros de Aβ1-42 induziu um aumento do Ca2+ i através da ativação dos recetores Nmetil- D-aspartato (NMDA), e aumento da produção de H2O2 pela mitocôndria. Além disso, todos estes efeitos foram modulados após inibição da Src, provavelmente devido ao seu efeito na regulação dos receptores NMDA. É importante salientar que a produção de ERO associada ao Aβ levou, por si só, ao aumento da fosforilação da Src. Além disso, a produção de ERO associada ao Aβ induziu a fosforilação do Nrf2 em neurónios do hipocampo. Adicionalmente, tanto em neurónios primários de hipocampo como na linha HT22, observámos a fosforilação da Src e do Nrf2 após tratamento com H2O2; de forma interessante, a fosforilação do Nrf2 na Ser40 ocorreu de forma dependente da Src. Em extratos nucleares das células HT22 expostas a H2O2 não se verificaram alterações nos níveis totais de Nrf2, contudo observou-se uma diminuição dos níveis nucleares de Src e um aumento da sua fosforilação/ativação, sugerindo um possível papel da Src no núcleo, independente do Nrf2. Em extratos mitocondriais de células HT22, a exposição a H2O2 induziu um aumento dos níveis de fosforilação da Src e do Nrf2. Adicionalmente, a ativação da Src associada ao tratamento com H2O2 parece ter um efeito preventivo na fissão mitocondrial. Estes resultados evidenciam, em neurónios primários maduros de hipocampo, a ativação da Src e do Nrf2 por Aβ de forma dependente dos recetores NMDA e dos ERO, fornecendo assim novas perspetivas sobre a caracterização de mecanismos celulares potencialmente envolvidos na DA. Além disso, nas células HT22, o nosso estudo evidencia a fosforilação da Src e do Nrf2 por H2O2 na mitocôndria, assim como a fosforilação da Src no núcleo, sugerindo a ocorrência de mecanismos subcelulares que poderão estar envolvidos na regulação de alterações redox. Palavras-Chave: Doença de Alzheimer, peptídeo beta-amilóide, peróxido de hidrogénio, Src cinase, fator de transcrição Nrf2.2016-09info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/32957http://hdl.handle.net/10316/32957engFão, Lígia Vanessa Rochainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-01-28T12:28:44Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/32957Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:00:16.478804Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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