Clinical drug development in Parkinson’s disease : descriptive and exploratory analysis of success and failure pathways

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Martins, Joana Filipa Simões
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/53952
Resumo: Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021
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spelling Clinical drug development in Parkinson’s disease : descriptive and exploratory analysis of success and failure pathwaysDesenvolvimento de fármacosEnsaios clínicosDoença de ParkinsonTeses de mestrado - 2021Domínio/Área Científica::Ciências MédicasTese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021INTRODUÇÃO: A marca patológica da Doença de Parkinson (DP) é a perda de neurónios dopaminérgicos, predominantemente nos gânglios de base, e a agregação de proteínas dos corpos de Lewys (LBs) nas células nervosas restantes. O início do desenvolvimento clínico de fármacos na DP começou com uma formulação oral de levodopa em 1967. Desde então, os ensaios clínicos foram essenciais para entender quão seguros são os tratamentos e para trazer novos compostos ao mercado com efeito terapêutico comprovado. Biofarmacêuticas em todo o mundo desenvolvem tratamentos inovadores para cobrir necessidades médicas ainda não exploradas. Contudo, e embora os numerosos avanços no desenvolvimento de fármacos nos últimos 20 anos, ensaios clínicos ainda não produziram um número significativo de medicamentos novos e seguros na DP. Efetivamente, menos de 10% dos medicamentos testados foram aprovados pelas agências reguladoras. É então importante identificar fatores que contribuam para uma trajetória de licenciamento de sucesso. Nas últimas décadas tem sido feito um esforço rigoroso em várias áreas como a genética, bioquímica, epigenética, ómica, clínica e imagem para definir marcadores fiáveis para melhorar a qualidade dos ensaios clínicos. Será que marcadores farmacológicos podem melhorar as abordagens para restaurar a dopamina no núcleo estriado de forma direcionada ou para prevenir a neurodegeneração e progressão da DP? OBJETIVOS: O principal objetivo desta tese é a descrição dos programas de desenvolvimento terapêutico na DP e a avaliação crítica das causas de atrito dos compostos nas fases distintas do desenvolvimento do fármaco, i.e., desde a fase 1 até à fase 4 dos estudos da DP. Quais as razões para o insucesso no desenvolvimento de fármacos na DP ser elevado? Quais as razões do decréscimo do número de compostos licenciados nas últimas duas décadas? O insucesso no desenvolvimento de drogas é observado em todas as fases de desenvolvimento, incluindo nas fases tardias? Estará o insucesso relacionado com ensaios iniciais não informativos? Para responder a estas questões, o propósito desta tese centra-se em identificar as razões de sucesso no desenvolvimento de fármacos na DP. MÉTODOS: Esta tese investigou 1304 ensaios clínicos na DP. A metodologia compreendeu uma revisão de literatura, o desenho de parâmetros de seleção de ensaios, uma extração de dados, uma análise de dados, a criação do PDCard Database e a análise estatística. Para esse efeito, foram utilizadas informações de ensaios clínicos relativos à doença de Parkinson que estavam registadas em 3 plataformas: clinicaltrials.gov, World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Search Portal (ICTRP) e Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR). Uma base de dados incorporada, chamada PDCard Database, foi obtida usando os critérios de extração e análise de dados, totalizando uma soma de 613 estudos de intervenção em G20 – Doença de Parkinson. Em seguida, foi realizada uma análise exploratória das vias de sucesso e insucesso, e foram calculadas as respetivas taxas para cada fase experimental. RESULTADOS: Os programas de desenvolvimento de medicamentos para a DP entre o ano 2000 e agosto de 2019 foram analisados e os dados publicados no banco de dados PDCard. Ao analisar o banco de dados, verifica-se que há uma alta frequência de insucesso no desenvolvimento de fármacos, bem como uma diminuição no número de compostos licenciados para DP nas últimas duas décadas. Para estudar essa tendência, as vias de sucesso e insucesso dos 613 ensaios clínicos e dos 187 compostos testados, totalizando 77496 participantes, são exploradas. As 50 variáveis foram (i) categorizadas, (ii) sistematizadas e (iii) organizadas, com base nas diretrizes do SPIRIT. Cada uma das variáveis foi adicionada manualmente e extraída da publicação original do ensaio clínico ou dos bancos de dados clinictrials.gov, WHO ICTRP e ANZCTR. Objetivamente, o banco de dados inclui 115 ensaios clínicos na fase 1, 23 ensaios clínicos na fase 1|2, 194 ensaios clínicos na fase 2, 19 ensaios clínicos na fase 2|3, 172 ensaios clínicos na fase 3 e 90 ensaios clínicos na fase 4. 42,90% eram estudos multicêntricos, enquanto apenas 13,38% são monocentrados. 74,55% dos estudos foram randomizados e 9,79% são estudos não randomizados. 67,86% são estudos concluídos, 11,91% são estudos em fase de recrutamento, 9,62% são estudos que não estão a recrutar, 8,16% são estudos terminados e 2,45% são estudos desqualificados. São apresentadas falhas no desenvolvimento de fármacos em todas as fases do programa de desenvolvimento, incluindo estágios tardios. Efetivamente, de todas as causas para terminar um ensaio clínico, na fase 1, o mais importante foi o primeiro milestone não ser atingido. Na fase 2, a falta de eficiência foi a principal causa. Na fase 2|3, o principal motivo foi que era improvável fornecer evidências de efeito significativo. Na Fase 3, a falta de eficácia foi o principal motivo para o término do estudo. Portanto, as falhas estão principalmente relacionadas aos estudos de fases precoces serem pouco informativos. A maioria dos estudos (79,93%) recrutou indivíduos adultos ou idosos. Apenas 10,77% dos estudos incluíram indivíduos saudáveis. A maioria das condições estudadas nos ensaios clínicos são doenças do sistema nervoso (IV), relacionadas com a condição DP, totalizando 265 estudos. Os outros 264 ensaios clínicos estudaram a eficácia e a segurança do próprio medicamento, sem especificar uma condição relacionada com a DP. A maioria dos ensaios é projetado para fins de tratamento. A eficácia é o primary gold predominante em todas as fases do desenvolvimento na população estudada. Como o principal objetivo desta tese foi identificar as razões para o sucesso ou insucesso no programa de desenvolvimento do fármaco, dois tipos de caminhos foram comparados: a taxa de sucesso vs. a taxa de insucesso. A taxa de sucesso é mais alta na vigilância e monitorização pós-mercado, i.e. em compostos licenciados em fase 4, e é mínima na transição do active pharmaceutical ingredient (API) da fase 2 e 1|2 para a fase 3, i.e. antes das provas regulatórias. Assim sendo, 613 ensaios clínicos em DP realizados de 1998 a 2019 e 187 compostos foram amplamente estudados. Destes 187 compostos, apenas 29 passaram os ensaios de confirmação e foram finalmente considerados caminhos de sucesso, que permitiram o licenciamento do fármaco. Boehringer Ingelheim, Sandoz e GlaxoSmithKline foram as grandes empresas farmacêuticas que conduziram mais estudos completando a totalidade do programa de desenvolvimento do fármaco, incluindo a vigilância e monitorização pós-mercado de moléculas em fase 4. De todos os 29 compostos testados, 12 foram considerados novas entidades moleculares. As novas entidades moleculares mais estudadas foram a rasagilina (30,77%), seguida pela rotigotina, ropinirol e pramipexol. De todos os 29 compostos aprovados, 75,44% foram testados numa amostra de indivíduos em todas as fases da DP. Os ensaios clínicos de quadrupla ocultação (47,22%) são os que produziram mais compostos licenciados por ensaios confirmatórios, seguidos pelos de ocultação dupla (38,89%). Os estudos paralelos (59,65%) foram o tipo de desenho que produziu mais compostos aprovados, seguidos pelos estudos de grupo único (26,32%) e pelos estudos cruzados (12,28%). Os estudos (76,79%) que utilizaram a via oral como via preferencial de administração e comprimidos como formulação preferida foram os que tiveram mais sucesso nas fases confirmatórias do programa de desenvolvimento do fármaco. Os moduladores dos recetores de dopamina, assim como as formulações puras de levodopa e as combinações de levodopa, representam 52,63% das vias de sucesso nos últimos 20 anos. Seguidamente, os moduladores da monoamina oxidase (19,30%), como a selegilina e a rasagilina, foram os compostos testados com mais sucesso. Em terceiro lugar, os moduladores de recetores adrenérgicos (5,26%), como a droxidopa e o mirabegron, e os moduladores da catecol o-metiltransferase (5,26%), como o entacapone e o opicapone, foram os compostos aprovados pelas autoridades reguladoras com mais sucesso. Dos 29 compostos licenciados e comercializados que passaram nos ensaios confirmatórios, 26,32% dos estudos que foram realizados foram para medicamentos não parkinsonianos, enquanto 73,68% dos estudos que foram realizados foram para agentes antiparkinsonianos. Nos últimos 20 anos, e resumindo as vias de sucesso no programa de desenvolvimento, 15 agentes antiparkinsonianos passaram primariamente na fase 3 e, portanto, completaram as provas regulatórias. Após o processo e aprovação do New Drug Application, apenas 14 APIs foram registados para a DP e, subsequentemente, concluíram com êxito os estudos de vigilância e monitorização pós mercado. Os agentes antiparkinsonianos bem-sucedidos são a amantadina, a apomorfina, a carbidopa/levodopa, a levodopa, a levodopa/carbidopa/entacapona, a entacapona, a opicapona, o pramipexol, a rasagilina, a rivastigmina, o ropinirol, a rotigotina, a safinamida e a selegilina. Esses 14 agentes antiparkinsonianos diferentes foram comercializados por 16 promotores diferentes e em 20 formulações distintas. A Novartis foi a farmacêutica que licenciou mais compostos. Contrastando com os caminhos de sucesso, os caminhos de insucesso que forçaram a suspensão do ensaio antes da fase final do programa de desenvolvimento também são descritos. Nos últimos 20 anos, os motivos foram principalmente devido à falta de eficácia, segurança e financiamento. Trinta e cinco compostos falharam na fase 3 e seis compostos falharam na fase 4. A maioria dos estudos que falharam a completa aprovação após os estudos de vigilância e monitorização pós-mercado (34%), não publicam os motivos da interrupção ou retirada do ensaio clínico. CONCLUSÃO: A tese revisou o estado de arte do desenvolvimento clínico de fármacos na doença de Parkinson entre 1998 e 2019. A problemática de explorar as causas do sucesso e insucesso é um tópico de tendência na neurociência. Fundamentalmente, o trabalho desta dissertação respondeu aos objetivos inicialmente definidos. Espera-se, então, que este trabalho leve a novas e interessantes questões, que possam justificar uma análise multivariada das 50 variáveis obtidas. O panorama dos programas de desenvolvimento terapêutico da DP foi investigado e as causas de atrito dos compostos nos distintos estágios do desenvolvimento farmacológico, da fase 1 à fase 4 nos estudos da doença de Parkinson, foram avaliadas criticamente. Com efeito, há uma diminuição do sucesso no desenvolvimento de fármacos e do número de compostos licenciados nos últimos 20 anos. Além disso, falhas no desenvolvimento de medicamentos são observadas em todas as fases do desenvolvimento, incluindo em fases mais tardias, que estão maioritariamente relacionadas a ensaios clínicos não informativos principalmente em estágios iniciais. Duas vias foram comparadas: (i) uma via de sucesso, completando as provas regulatórias e ensaios confirmatórios, com uma taxa de sucesso de 16%, que permitiu o licenciamento e a vigilância e monitorização pós-mercado de 29 medicamentos; e (ii) uma via de insucesso com uma taxa de insucesso de 84%, que levou à suspensão de 158 compostos antes da fase final do programa de desenvolvimento. Finalmente, dos 613 ensaios clínicos em DP realizados entre 1998 e agosto de 2019 e dos 187 compostos, apenas 14 APIs foram finalmente aprovados e comercializados como agentes antiparkinsonianos. A taxa de sucesso específica para agentes antiparkinsonianos é igual a 7% e a taxa de insucesso específica de agentes antiparkinsonianos é igual a 93%.INTRODUCTION: The pathological hallmark of Parkinson’s Disease (PD) is the loss of dopaminergic neurons, most prominently in certain parts of the basal ganglia, and the aggregation of Lewy bodies proteins in remaining nerve cells. The beginning of clinical drug development in PD started with an orally formulation of levodopa in 1967. Since then, clinical trials were essential to understand how safe the treatments are and to bring new compounds to the market with a proven therapeutic effect. Biopharmaceutical companies around the world attempted to develop innovative therapies to achieve unmet medical necessities. Although the numerous advances on drug development in PD, a significant number of clinical trials still fail to produce new and safe medicines. Indeed, less than 10% of the drugs have been approved by regulatory agencies. It is then important to identify factors that contribute to a successful licensing path in regard to PD. Rigorous efforts have been made in the last decades in various areas such as genetic, biochemistry, epigenetic, omics, clinic and imaging to define reliable markers to improve the quality of clinical trials. Can drug related markers improve the pharmacologic approaches for restoring striatal dopamine in a targeted and physiological manner or to prevent ongoing neurodegeneration and progression of disease? OBJECTIVES: The principal aim of this thesis is the description of the landscape of PD therapeutic development programs and critically appraise the causes of compound attrition in the distinct stages of drug development, from phase 1 to phase 4 in Parkinson Disease’s studies. Why is it elevated the frequency of drug development failures? Why have it been a decrease in the number of approved compounds in the last two decades? Are failures in drug development observed in all phases of drug development including late stages? Are failures related with non-informative early stage trials? To answer these questions, the outcome of this thesis is centered in identifying the reasons for development drug success. METHODS: This thesis researched 1304 PD clinical trials. The methodology comprehended a literature research, the design of trial selection parameters, the data extraction, the data analysis, the creation of the PDCard Database and the statistical analysis. For that matter, this study used information from clinical trials relating to Parkinson's disease that were recorded on the 3 platforms: clinicaltrials.gov, World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Search Portal (ICTRP) and Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR). An embedded type database, named PDCard Database, was finally obtained using criteria the data extraction and analysis, totaling a sum of 613 interventional studies of G20 – Parkinson’s disease. Then an exploratory analysis of success and failure paths was conducted, and success and failure rates for each trial phase were calculated. RESULTS: PD drug development registry between 2000 and August 2019 was analyzed, and data published in the PDCard Database. By analyzing the database, it is shown that there is a high frequency of drug development failures and there is a decrease in the number of licensed compounds in the last two decades. For that matter, success and failure paths of the 613 clinical trials and 187 tested compounds, in 77496 total participants, are explored. Fifty variables were (i) categorized (ii) systemized and (iii) organized, based on the SPIRIT guidelines. Each of the variables was added manually and extracted from the original publication of the clinical trial or the clinicaltrials.gov, WHO ICTRP and ANZCTZ. Objectively, the database includes 115 clinical trials in phase 1, 23 clinical trials in phase 1|2, 194 clinical trials in phase 2, 19 clinical trials in phase 2|3, 172 clinical trials in phase 3 and 90 clinical trials in phase 4. 42,90% were multicentered studies, while only 13,38% are monocentered. 74.55% of the studies were randomized and 9,79% are non-randomized studies. 67,86% are completed studies, 11,91% are studies in recruiting phase, 9,62% are studies that are not recruiting, 8,16% are terminated studies and 2,45% are withdrawn studies. It is presented that failures in drug development are observed in all phases of drug development including late stages. Effectively, from all the terminated study causes of all studies, in Phase 1 the most important was first milestone was not met. In Phase 2, lack of efficiency was the primary cause. In Phase 2|3, the main reason was that it was unlikely to provide evidence of significant effect. In Phase 3, lack of efficacy was the main reason for terminating the study. Therefore, failures are mostly related with non informative early stage trials. The majority of the studies (79,93%) have recruited adult or older adult subjects. Only 10.77% of clinical trials studies included healthy subjects. Most of the diseases studied in clinical trials are diseases of the nervous system (IV), totaling 265 studies. Otherwise, 264 of the clinical trials were studying the efficacy and safety of the drug itself, without specifying PD as a condition to the study. The majority of the trials are designed for treatment purpose. Efficacy is the predominating gold at all phases of development in the study population. As the main outcome of this thesis was identifying the reasons for development drug success or failure, two types of paths were compared: the success rate vs the failure rate. The success rate is higher in PostMarketing Surveillance (PMS), i.e. in phase 4 licensed compounds, and is minimum in the transition of the API from phases 2 and 1|2 to phase 3, i.e. before regulatory proofing. Henceforth, 613 clinical trials in PD conducted from 1998 to 2019, and 187 compounds were vastly studied. From these 187 compounds, only 29 passed confirmatory trials and were finally considered successful paths, that allowed drug licensing. Boehringer Ingelheim, Sandoz and GlaxoSmithKline were the big pharma that conducted more studies completing the full drug development program, including postmarketing surveillance of molecules in phase 4. From all the 29 compounds that were tested, 12 were considered new molecular entities. The new molecular entities that were more studied were rasagiline (30,77%), followed by rotigotine, ropinirole and pramipexole. From all the successful 29 approved compounds, 75,44% were tested in a sample of subjects with all stages of PD. Clinical trials that used quadruple blinding (47,22%) are the ones that produced more licensed compounds that passed confirmatory trials, followed by double blinding (38,89%). The parallel assignment (59,65%) was the type of design that produced more approved compounds, followed by single group assignment (26,32%) and crossover assignment (12,28%). The studies (76,79%) that used oral as a preferred route of administration, and tablets as a preferred drug formulation are the ones that approved more compounds passing confirmatory trials. Dopamine receptor modulators, like pure levodopa and levodopa combinations, represent 52,63% of the success path in the last 20 years. In second, monoamine oxidase modulators (19,30%), like selegiline and rasagiline, were tested in PD drug development. Thirdly, adrenergic receptor modulators (5,26%), like droxidopa and mirabegron, and catechol o-methyltransferase modulators (5,26%), like entacapone and opicapone, were approved compounds that passed confirmatory trials by the regulatory authorities. From the 29 licensed compounds that passed confirmatory trials, 26,32% of the studies conducted were for non-parkinsonians drugs, while 73,68% of the studies conducted were for antiparkinsonian agents. In the past 20 years, and reviewing the successful path, 15 antiparkinsonian agents primarily passed phase 3 and thus showed regulatory proof. After NDA process and approval, only 14 APIs were registered for PD and, subsequently, completed successfully the postmarketing surveillance studies. The successful antiparkinsonian agents are amantadine, apomorphine, carbidopa/levodopa, levodopa, levodopa/carbidopa/entacapone, entacapone, opicapone, pramipexole, rasagiline, rivastigmine, ropinirole, rotigotine, safinamide and selegiline. Those 14 different antiparkinsonian agents were marketed by 16 different sponsors, in 20 different formulations. Novartis was the big pharma licensing more compounds. Contrasting the success paths, the failure paths that forced the suspension of trial before the final phase of the development program are also described. In the last 20 years, the reasons were mainly due to efficacy, safety and financing. Thirty-five compounds failed to succeed phase 3, and six compounds failed to succeed phase 4. The majority of studies that failed to be approved (34%) do not publish the reasons for terminating or withdrawing the clinical trial. CONCLUSION: The thesis reviewed the state of the art of clinical drug development in Parkinson’s Disease from 1998 to 2019. The problematic of exploring the causes for success/unsuccess is a trending topic in neuroscience. Fundamentally, the work of this dissertation responded to the initially defined objectives. It is then expected that this work will lead to new and interesting questions, which might justify a future multivariate analysis of the 50 obtained variables. The landscape of PD therapeutic development programs was probed and the causes of compound attrition in the distinct stages of drug development, from phase 1 to phase 4 in Parkinson Disease’s studies were critically appraised. Indeed, there is a decrease on the success of drug development and in the number of approved compounds that passed confirmatory trials in the last 20 years. Moreover, failures in drug development are observed in all phases of development including late stages, but are mostly related with non-informative early stage trials. Two paths were compared: (i) a successful pathway, passing regulatory proof and confirmatory trials, with a success rate of 16%, that allowed the licensing and adequate postmarketing surveillance of 29 compounds; and (ii) a failure pathway with a failure rate of 84%, that led to the suspension of 158 compounds before the final phases of the development program. Finally, from the 613 clinical trials in PD conducted from 1998 to August 2019 and the 187 compounds, only 14 APIs were finally approved and marketed as antiparkinsonians agents. An antiparkinsonian specific success rate is equal to 7%, and an antiparkinsonian specific failure rate is equal to 93%.Ferreira, JoaquimRepositório da Universidade de LisboaMartins, Joana Filipa Simões2022-07-26T11:11:32Z2022-03-242022-03-24T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/53952TID:202975886enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:00:15Zoai:repositorio.ul.pt:10451/53952Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:04:56.569657Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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