Clinical development programme for approval of biosimilars
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| Data de Publicação: | 2022 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | eng |
| Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
| Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10451/54604 |
Resumo: | Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia. |
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Clinical development programme for approval of biosimilarsBiosimilarEMAmAbsEtanerceptQualityClinicalPKEfficacyImmunogenicityTeses de mestrado - 2021Ciências da SaúdeTese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.Desde que a União Europeia (UE) aprovou o primeiro medicamento biossimilar em 2006, a UE foi pioneira na regulamentação de medicamentos biossimilares ao estabelecer um quadro sólido para a sua aprovação e moldar o desenvolvimento biossimilar a nível mundial. As provas adquiridas ao longo de 10 anos de experiência clínica mostram que os biosimilares aprovados através da EMA podem ser utilizados de forma tão segura e eficaz em todas as suas indicações aprovadas como outros medicamentos biológicos. Ao longo destes anos, o sistema de monitorização da UE para preocupações de segurança não identificou qualquer diferença relevante na natureza, gravidade ou frequência dos efeitos adversos entre os biossimilares e os seus medicamentos de referência. Desde a aprovação do primeiro anticorpo monoclonal biossimilar (mAb), Remsima® (Celltrion), em 2013, os promotores (requerentes) e reguladores estão a tornar-se mais experientes com estes produtos e ao longo do processo de revisão regulamentar. Todas as lições aprendidas com vários produtos introduzidos no mercado ao longo destes anos, juntamente com as novas tecnologias e conhecimentos científicos adquiridos, estão a resultar em conceitos novos e avançados na conceção de estudos clínicos, análise de dados, e modelação de desenvolvimento. As primeiras diretrizes regulamentares europeias sobre biossimilares foram publicadas após 2004, na sequência de uma alteração à Directiva 2001/83/CE da UE relativa aos medicamentos para uso humano, que introduziu o novo conceito de biossimilares. Esta abordagem biossimilar dependia dos procedimentos analíticos e processos de fabrico mais avançados utilizados na altura, bem como das experiências clínicas e regulamentares. Desde 2005, estas orientações têm sido regularmente atualizadas; por exemplo, a exigência sistemática de um estudo comparativo de toxicidade animal por dose repetida foi dispensada tendo em conta a sua contribuição limitada para a avaliação da biossimilaridade. Ao longo dos anos, a EMA tem emitido diretrizes científicas para ajudar os desenvolvedores a cumprir os rigorosos requisitos regulamentares para a aprovação de biossimilares. As diretrizes têm evoluído para acompanhar os rápidos avanços da biotecnologia e das ciências analíticas, e têm em conta a crescente experiência da prática clínica. Um processo de aprovação simplificado para biossimilares é crucial para melhorar e acelerar o acesso dos doentes a medicamentos biológicos, com segurança e eficácia asseguradas. A aprovação regulamentar de biossimilares fundamenta-se atualmente na totalidade das evidências de uma comparação head-to-head com um produto de referência (RP), utilizando uma abordagem gradual que começa com uma caracterização físico-química e biológica abrangente (estudos analíticos); estudos in vivo não clínicos (quando necessário); seguidos de estudos humanos que investigam a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) (quando possível), assim como a eficácia, segurança e imunogenicidade. Em 2020, foi cada vez mais questionado se os ensaios de eficácia clínica de biossimilares ainda são necessários. Rever os requisitos para os ensaios de eficácia parece oportuno porque foram feitos avanços tecnológicos significativos ao longo dos últimos 10 anos e uma considerável experiência científica e regulamentar foi acumulada desde que o primeiro biosimilar foi autorizado em 2006. Esta dissertação centrou-se em anticorpos monoclonais biossimilares (mAbs) e etanercept devido ao seu complexo processo de desenvolvimento e revisão regulamentar, o que ainda é um paradigma em evolução. Além disso, os mAbs revolucionaram o tratamento de várias doenças, incluindo cancro, doenças autoimune, e condições inflamatórias, e representam uma nova fronteira para o tratamento de doenças infeciosas, cujo desenvolvimento contribui para o aumento da concorrência e consequente ampliação do acesso dos doentes a medicamentos biológicos seguros, eficazes e de qualidade comprovada, imprescindíveis para o tratamento de desta doenças graves e crónicas. Esta dissertação consolidou e discutiu os principais “achados” de qualidade (tais como os parâmetros físico-química, atividade biológica, propriedades imunoquímicas, perfis de pureza/impurezas e de quantidade) e ensaios clínicos (farmacocinética e eficácia) de todos os 26 diferentes complexos produtos biossimilares acessíveis nos Relatórios de Avaliação Pública Europeia (EPAR) referentes à moléculas de adalimumab, bevacizumab, infliximab, rituximab, trastuzumab e etanercept, que foram avaliados e aprovados na União Europeia até Janeiro/2021. Foi realizada uma pesquisa nos repositórios da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para identificar todos os medicamentos biossimilares aprovados através do procedimento de autorização centralizado até Janeiro/2021, onde 78 resultados foram encontrados e transferidos para o Microsoft Excel. Foram aplicados filtros adicionais e selecionados 'anticorpos monoclonais' e 'proteínas de fusão' (etanercept), com estatuto 'autorizado' e 'opinião positiva', e 31 resultados foram encontrados. Dos 31 resultados relacionados com os produtos mAbs e etanercept aprovados pela EMA, 26 EPARs foram revistos com enfoque no exercício de comparabilidade biosimilar do ponto de vista da qualidade (características físico-químicas e biológicas) e ensaios clínicos (farmacocinética e eficácia) para cada produto biossimilar mAb e etanercept. O desenvolvimento de biossimilar inicia-se com um conhecimento pormenorizado do produto de referência. Os estudos comparativos de qualidade (estudos in vitro), são muito mais sensíveis do que os ensaios clínicos para detetar as diferenças entre o biossimilar e o RP correspondente, uma vez que existe frequentemente variabilidade entre os participantes nos ensaios clínicos. Por outro lado, o objetivo dos estudos em seres humanos não é demonstrar segurança e eficácia em doentes, uma vez que estes já foram estabelecidos pelo RP. Por conseguinte, os ensaios clínicos são adaptados para confirmar a biossimilaridade e para abordar quaisquer questões residuais dos estudos anteriores, analíticos ou funcionais. Esta dissertação, reforçada por outras revisões referenciadas, não identificou nenhum caso em que os ensaios de eficácia tenham acrescentado informações cruciais para estabelecer a biossimilaridade. As principais diferenças nos resultados de eficácia, identificadas em alguns casos, foram finalmente descartadas pelos reguladores com base nas restantes evidências, ou seja, testes analíticos e farmacocinética clínica. Além disso, a extensa experiência pós-autorização na prática clínica delineia ainda mais os aspetos cruciais de eficácia, segurança e imunogenicidade do RP que surgiram durante o desenvolvimento clínico. Tendo em conta a experiência científica e regulamentar acumulada desde a primeira autorização de introdução no mercado de biossimilar na UE em 2006, os avanços tecnológicos significativos nos últimos 10 anos, a experiência clínica amplamente positiva com biossimilares até atualmente, reforçada por esta revisão exaustiva dos 26 diferentes produtos complexos biossimilares publicados no EPAR, permite a proposta de um desenvolvimento biossimilar mais eficiente e célere, ou seja, um programa de desenvolvimento clínico biossimilar que pode isentar um ensaio de eficácia comparativo e sem qualquer prejuízo em termos de qualidade, segurança ou eficácia. Esta análise reforça a necessidade de uma revisão ponderada do atual paradigma de desenvolvimento biossimilar, bem como do processo de aprovação regulamentar na UE. Esta nova abordagem regulamentar reduz a necessidade de ensaios de eficácia/segurança clínica de biossimilares a casos excecionais e proporciona uma via simplificada para acelerar a aprovação de biossimilares, promovendo assim um acesso mais amplo dos doentes a estas terapias cruciais. Esta proposta é cientificamente válida, consistente com a regulamentação dos produtos biológicos, e mantém normas regulamentares robustas na avaliação de candidatos biossimilares, condizente com a "Orientação sobre a autorização de produtos biosimilares", emitida pela MHRA em 6 de Maio de 2021. Além disso, a experiência dos últimos 10 anos indica que a concorrência biossimilar pode oferecer vantagens aos sistemas de saúde da UE, uma vez que se dispõe de mais alternativas de tratamento que podem, em última análise, melhorar a vida dos doentes devido a um acesso a medicamentos para determinadas condições complexas com qualidade farmacêutica comprovada.Since the European Union (EU) approved the first biosimilar medicine in 2006, the EU has pioneered the regulation of biosimilar medicines by establishing a solid framework for their approval and shaping biosimilar development globally. The evidence acquired over 10 years of clinical experience shows that biosimilars approved through EMA can be used as safely and effectively in all their approved indications as other biological medicines. Over these years, the EU monitoring system for safety concerns has not identified any relevant difference in the nature, severity or frequency of adverse effects between biosimilars and their reference medicines. Since the approval of the first biosimilar monoclonal antibody (mAb), Remsima® (Celltrion), in 2013, sponsors (applicants) and regulators are becoming more experienced with these products and throughout regulatory review processes. All lessons learned with several products that came to the market through these years, combined with new technologies and scientific knowledge gained, are resulting in new and advanced concepts in clinical study design, data analysis, and development modeling. The first European regulatory guidelines on biosimilars were issued after 2004 following an amendment to the EU Directive 2001/83/EC relating to medicinal products for human use, which introduced the new concept of similar biological products. This biosimilar approach was dependent on the state-of-the-art analytical procedures and manufacturing processes used at that time, as well as on clinical and regulatory experiences. Since 2005, these guidelines have been regularly updated; for example, the systematic requirement for a comparative animal repeat-dose toxicity study has been waived in view of its limited contribution to the evaluation of biosimilarity. Over the years, EMA has issued scientific guidelines to help developers conform to the strict regulatory requirements for approving biosimilars. The guidelines have evolved to keep pace with rapid advances in biotechnology and analytical sciences, and they take on board increasing experience of clinical use A streamlined approval process for biosimilars is crucial to improve and accelerate patient access to biological medicines, while guaranteeing patient safety and drug efficacy. Regulatory approval of biosimilars is currently based on the totality of evidence from a head-to-head comparison with a reference product (RP), using a stepwise approach starting with comprehensive physicochemical and biological characterization (analytical studies); nonclinical in vivo studies (when required); followed by human studies investigating pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) (where possible), as well as efficacy, safety, and immunogenicity. In 2020, it was increasingly questioned whether clinical efficacy trials of biosimilars are still necessary. Revisiting the requirement for efficacy trials appears timely because significant technological advances have been made over the past 10 years and considerable scientific and regulatory experience has been accrued since the first biosimilar was licensed in 2006. This dissertation focused on biosimilars monoclonal antibodies (mAbs) and etanercept due to their complex development and regulatory reviewing process, what still is an evolving paradigm. Furthermore, the mAbs have revolutionized the treatment of several human diseases, including cancer, autoimmunity, and inflammatory conditions, and represents a new frontier for the treatment of infectious diseases and therefore the development of biosimilar medicines can grow the biotherapeutic market and improve patient outcomes by facilitating access to biological therapies. This dissertation consolidated and discussed the main findings of quality (such as physicochemical, biological activity, immunochemical properties, purity / impurities profiles and quantity parameters) and clinical trials (pharmacokinetic and efficacy) from all 26 different complex biosimilar products disclosed in the European Public Assessment Reports (EPAR) related to adalimumab, bevacizumab, infliximab, rituximab, trastuzumab and etanercept molecules, which were evaluated and approved in the European Union by January/2021. European Medicines Agency (EMA) repositories were searched to identify all biosimilar medicines approved via the centralised authorisation procedure until January/2021, where 78 results were found and transferred to Microsoft Excel. Additional filters were applied to selected ‘monoclonal antibody’ and ‘fusion protein’ (etanercept) with status ‘authorised’ and ‘positive opinion’ and 31 results were found. Of the 31 results related to mAbs products and etanercept approved by EMA, 26 EPARs were reviewed with focus on the biosimilar comparability exercise from a quality (physicochemical and biological characteristics) and clinical trials (pharmacokinetic and efficacy) point of view for each mAb and etanercept biosimilar product. Biosimilar development starts with in-depth knowledge of the reference product. The comparative quality studies (in vitro studies), are much more sensitive than clinical trials for detecting such differences between the biosimilar and its RP, as there is often variability among human subjects participating in trials. On the other hand, the aim of studies in humans is not to demonstrate safety and efficacy in patients, as these have already been established by the RP. Therefore, clinical trials are tailored to confirm biosimilarity and to address any questions that may remain from previous analytical or functional studies. This dissertation, reinforced by other referenced has not identified any instance where efficacy trials added crucial information to establish biosimilarity. The main differences in efficacy findings identified in a few cases were finally discarded by regulators based on the remaining evidence, i.e., analytical testing and clinical pharmacokinetics. Moreover, the extensive post-licensing experience in clinical practice further delineates the crucial aspects of efficacy, safety, and immunogenicity of the reference product that emerged during clinical development. Taking into account the scientific and regulatory experience accrued since the first biosimilar licensed in the EU in 2006, the significant technological advances in the past 10 years, the overwhelmingly positive clinical experience with biosimilars to date, reinforced by this thorough review of the 26 different complex biosimilar products disclosed in the EPAR, allows the proposal of a more efficient and expedited biosimilar development, i.e. a biosimilar clinical development program that may exclude a comparative efficacy trials and without any compromise in quality, safety, or efficacy. This analysis demonstrates the need for a considered review of the current biosimilar development paradigm, as well as the regulatory approval pathway in the European Union (EU). This new regulatory approach reduces the need for clinical efficacy/safety trials of biosimilars to exceptional cases and provides a streamlined pathway for expediting approval of biosimilars, thereby promoting wider patient access to these crucial therapies. This proposal is scientifically valid, consistent with regulation of all biologics, and maintains robust regulatory standards in the assessment of biosimilar candidates, which is in line with the “Guidance on the licensing of biosimilar products”, issued by MHRA on 6 May 2021. Moreover, the experience over the past 10 years indicates that biosimilar competition can offer advantages to EU healthcare systems, as having available more treatment alternatives which could ultimately improve patients’ lives due to a game-changer access to medicines for certain complex conditions with proven pharmaceutical quality.Gonçalves, JoãoRepositório da Universidade de LisboaSantos, Marília Manzoni Cabrera2022-09-27T11:41:29Z2022-03-212022-01-282022-03-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54604TID:203015703enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:01:01Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54604Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:22.750065Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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