Do genótipo ao fenótipo na síndrome de Marfan: um estudo de associação numa amostra de pacientes portugueses

• Autor(a) principal: GUERREIRO, Hélia Lourenço
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/20077
• topic: Ciências médicas; Ciências biológicas; Doenças hereditárias; Associações genótipo-fenótipo; Sindroma de Marfan; Novas mutações; Análise por simulação computacional; Associações genótipo-fenótipo

A síndrome de Marfan (MFS) é uma doença hereditária do tecido conjuntivo, com manifestações multissistémicas, envolvendo os sistemas esqueléticos (grande crescimento dos ossos e laxidez articular). As estimativas mais recentes apontam para uma prevalência de 1:5000. Os critérios clínicos usados no diagnóstico, designados de Ghent, recaem mais sobre manifestações cardiovasculares, sendo que o aneurisma da raiz da aorta e a ectopia lentis são as características fundamentais. Na ausência de qualquer história familiar, a presença destas duas características são suficientes para o diagnóstico inequívoco de MFS; no entanto, na ausência de uma destas características, é necessária a presença de uma mutação no gene FBN1. A MFS (OMIM #154700 - Online Mendelian Inheritance in Man) apresenta um padrão de hereditariedade autossómica dominante, sendo causada por mutações no gene FBN1. O teste genético assume uma grande importância, visto que a esperança média de vida dos doentes com MFS quando não tratados é de 32 anos podendo, no entanto, atingir valores de 60 anos quando adequadamente tratados. Este projeto visa a identificação e descrição de novas mutações no gene FBN1 e assim: aumentar o conhecimento sobre a base genética da doença; analisar a patogenicidade de novas mutações com programas informáticos in silico (predições) e ainda realizar estudos de correlação fenótipo-genótipo, que irão fornecer informações sobre o espectro da variação fenotípica da doença e que serão usados como base de ajuste das diretrizes mundiais à população portuguesa. Os doentes foram clinicamente avaliados pelo departamento de cardiologia de hospitais portugueses. Foram analisados 43 doentes com MFS, realizando o estudo genético através da pesquisa de mutações no gene FBN1 por PCR e sequenciação direta. A patogenicidade das mutações encontradas foi estudada utilizando 7 programas diferentes de análise por simulação computacional. Foram encontradas mutações em 12 doentes, 5 das quais não se encontram descritas na literatura. A maioria dos programas de análise por simulação computacional classificou como patogénicas as novas mutações encontradas. Estes resultados realçam a importância do teste genético em pacientes com MFS, permitindo um diagnóstico específico e influenciando as opções terapêuticas. As análises por simulação computacional, em relação à patogenicidade das mutações, permitem uma simples e fiável avaliação das novas variantes. Estes resultados podem contribuir para estudos de correlação genótipo-fenótipo.