Development of drugs to treat tuberculosis targeting DprE1

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Raquel Martins da
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/63000
Resumo: Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.
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spelling Development of drugs to treat tuberculosis targeting DprE1TuberculoseMycobacterium tuberculosisDprE1InibidoresNitrobenzamidasTeses de mestrado - 2023Ciências da SaúdeFaculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.A tuberculose (TB) é uma das doenças mais antigas e com maior taxa de mortalidade da história da Humanidade. É uma doença do tipo infecioso, causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), que embora seja frequentemente associada ao aparecimento de tubérculos nos pulmões (tuberculose pulmonar), pode também afetar outras regiões do corpo, nomeadamente o fígado, os ossos e os olhos (tuberculose extrapulmonar). Apesar de se tratar de uma doença curável e evitável, a Tuberculose (TB), continua a ser uma das principais causas de morte em todo o mundo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), todos os anos surgem cerca de 10 milhões de novos casos de TB no mundo, dos quais 1.5 milhões acabam mesmo por ser fatais. Atualmente estima-se que um quarto da população mundial esteja infetada, ainda que só uma pequena percentagem venha a desenvolver a doença ativa. A falta de adesão por parte dos doentes com TB à terapia já desenvolvida, bem como a falta de um acompanhamento adequado são dois dos fatores que contribuem para o aparecimento de novas variantes (variantes resistentes aos fármacos utilizados), que necessitam de terapias específicas para serem combatidas, terapias essas que acabam por apresentar uma duração mais longa e por envolver fármacos com efeitos adversos mais severos, quando comparados com os fármacos utilizados na terapia convencional. Posto isto, é urgente desenvolver novas terapias que sejam eficazes não só contra as estirpes suscetíveis aos fármacos, mas também contra as estirpes que apresentam resistência aos mesmos. Apesar dos vários alvos já identificados para o desenho de novos fármacos, nomeadamente a MmpL3, a QcrB e a Pks13, tem-se verificado um interesse crescente num novo alvo que tem demonstrado ser bastante promissor no combate a esta doença, a decaprenilfosforil-β-D-ribose-oxidase (DprE1), enzima essencial para a sobrevivência da Mtb, uma vez que catalisa um passo de epimerização crucial à síntese da parede celular das micobactérias. É a DprE1 que é responsável pela oxidação do DPR a DPX, que é posteriormente reduzido a DPA, um dos percursores essenciais para a síntese de 2 polissacáridos que constituem a parede celular da Mtb, garantido assim a sua sobrevivência. Posto isto, o facto de não existir nenhuma outra proteína capaz de exercer uma função semelhante à da DprE1, a sua inibição leva à morte das micobactérias. Das várias famílias de compostos já identificadas, as benzotiazinonas e derivados são até à data as mais relevantes, uma vez que delas fazem parte compostos que são capazes de inibir a DprE1 por meio de um mecanismo de inibição suicida. A presença de pelo menos um grupo nitro na estrutura destes compostos, demonstrou ser um fator essencial para sua a atividade, uma vez que o mecanismo de ação destes inibidores envolve uma primeira etapa que consiste na ativação do grupo nitro pelo cofator FAD na sua forma reduzida (FADH2) da DprE1 que é transformado em grupo nitroso, de modo a conseguir interagir com o resíduo de cisteína 387 (cys387) presente no sítio ativo da DprE1, através de uma ligação covalente que impede o substrato natural de se ligar. Para além dos inibidores covalentes já descobertos, também inibidores não covalentes têm vindo a ser estudados. Em trabalhos de investigação anteriores do nosso grupo, foi descoberta uma nova série de nitrobenzamidas com atividades bastante promissoras. Apesar da sua estrutura simples, verificou-se que a atividade destes compostos era semelhante à atividade das nitrobenzamidas mais ativas existentes na literatura. Enquanto a literatura explora estruturas cada vez mais rígidas, com grupos cíclicos, estes compostos demonstraram que as cadeias alquílicas podem originar compostos de atividade semelhante. Assim, fazendo uso de linkers alquílicos, pretendemos estudar a importância de diferentes grupos terminais, resultando no desenvolvimento de uma nova série de nitrobenzamidas, através da síntese de duas famílias de compostos derivados das nitrobenzamidas: a família dos compostos fenólicos e a família dos compostos piperidínicos. Ambas as famílias utilizam como linker uma cadeia alquílica linear de 2 carbonos a ligar a nitrobenzamida a um grupo terminal que pode ser um fenol substituído, no caso dos compostos fenólicos, ou um derivado de piperidina no caso dos compostos piperidínicos. Para além da síntese destes compostos e da determinação da sua atividade biológica utilizando a estirpe H37Rv da Mtb, foram também realizados ensaios de estabilidade em diferentes meios, nomeadamente em PBS, em plasma humano e em homogenato de Mycobacterium smegmatis, para 3 dos compostos mais ativos.Tuberculosis (TB) is one of the oldest diseases with the highest mortality rate in human history. It is an infectious disease caused by bacteria of the Mycobacterium tuberculosis (Mtb) complex, which, although it is often associated with the appearance of tubercles in the lungs (pulmonary TB), can also affect other regions of the body, namely the liver, bones and eyes (extrapulmonary TB). Despite being a curable and preventable disease, Tuberculosis (TB) remains one of the main causes of death worldwide. According to the World Health Organization (WHO), every year there are about 10 million new cases of TB in the world, of which 1.5 million are fatal. Currently it is estimated that a quarter of the world's population is infected, although only a small percentage will develop active disease. The lack of adherence by TB patients to the therapy already developed, as well as the lack of adequate monitoring, are two of the factors that contribute to the emergence of new variants (drug-resistant variants), which require specific therapies to be fought, and those end up lasting longer and involving drugs with more severe adverse effects, when compared to the drugs used in conventional therapy. Therefore, there is an urgent need to develop new therapies that are effective not only against drug susceptible strains, but also against drug resistant strains. Despite the several targets already identified for the design of new drugs, namely MmpL3, QcrB and Pks13, there has been a growing interest in a new target that has shown great promise in fighting this disease, the decaprenylphosphoryl-β-D-ribose oxidase (DprE1), an enzyme essential for Mtb survival, since it catalyzes an epimerization step crucial to the synthesis of the mycobacterial cell wall. It is DprE1 that is responsible for the oxidation of DPR to DPX, which is subsequently reduced to DPA, one of the essential precursors for the synthesis of the 2 polysaccharides that constitute the Mtb cell wall, thus ensuring their survival. That said, since there is no other protein capable of performing a similar function to DprE1, its inhibition leads to the death of the mycobacteria. Of the various families of compounds already identified, the benzothiazinones and derivatives are the most relevant to date, since they include compounds that are able to inhibit DprE1 by means of a suicide inhibition mechanism. The presence of at least one nitro group in the structure of these compounds has proven to be an essential factor for their activity, since the mechanism of action of these inhibitors involves a first step that consists in the activation of the nitro group by the FAD cofactor in its reduced form (FADH2) of DprE1, which, once activated, is transformed into a nitroso group in order to interact with the cysteine residue 387 (cys387) present in the active site of DprE1, through a covalent bond that prevents the natural substrate from binding. In addition to the covalent inhibitors already discovered, non-covalent inhibitors have also been studied. In previous research work by our group, a new series of nitrobenzamides with very promising activities was discovered. Despite their simple structure, the activity of these compounds was found to be similar to the activity of the most active nitrobenzamides in the literature. While the literature explores increasingly rigid structures with cyclic groups, these compounds demonstrated that alkyl chains can give rise to compounds of similar activity. Thus, making use of alkyl linkers, we intend to study the importance of different terminal groups, resulting in the development of a new series of nitrobenzamides through the synthesis of two families of compounds derived from nitrobenzamides: the phenolic compound family and the piperidinic compound family. Both families use as linker a linear 2-carbon alkyl chain linking the nitrobenzamide to a terminal group that can be a substituted phenol in the case of phenolic compounds or a piperidine derivative in the case of non-phenolic compounds. In addition to the synthesis of these compounds and the determination of their biological activity using the Mtb strain H37Rv, stability assays in different media were also performed for 3 of the most active compounds, namely in PBS, in human plasma and in Mycobacterium smegmatis homogenate.Constantino, Luís Filipe VicentePais, João PedroRepositório da Universidade de LisboaSilva, Raquel Martins da2023-07-212023-06-302026-07-21T00:00:00Z2023-07-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/63000TID:203343140porinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-03-04T01:20:51Zoai:repositorio.ul.pt:10451/63000Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T03:12:32.982734Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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