Modulation of microglia reactivity by S100B in Multiple Sclerosis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferreira, Carla Isabel Silveira
Data de Publicação: 2015
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/24995
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2015
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spelling Modulation of microglia reactivity by S100B in Multiple SclerosisMultiple SclerosisMicrogliaS100BDemyelinationCiências da SaúdeTese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2015Multiple sclerosis (MS) is a neurodegenerative disease with severe effects on motor and cognitive function. Despite the evolution of knowledge in recent decades, the causes and the exact mechanisms that originate the disease are still unknown. Recent studies demonstrated that S100B protein expression is increased in MS patients and that its high levels are correlated with glial reactivity, contributing to the characteristic excessive inflammatory response of this disease. We also showed that S100B blockade does not prevent demyelination-associated activation of microglia, but it decreases the expression of pro-inflammatory markers. Interestingly, microscopic imaging suggested that upon S100B neutralization microglia moved to myelin surroundings, where they can play an important role on the clearance of myelin debris and remyelination. Thus, we decided to explore whether S100B blockade might modulate the reactivity of microglia in an ex vivo demyelinating model. Therefore, we first evaluated whether S100B might affect demyelination. Our results corroborate a decreased expression of myelin-related protein upon demyelination, which is prevented after S100B neutralization. We also quantified the different populations of reactive microglia showing that there is an augment of M1 pro-inflammatory reactive microglial cells in consequence of demyelination, which is reduced with S100B blockade. Indeed, while upon demyelination, we verified an increase of gene expression of pro-inflammatory mediators, S100B antibody neutralization partially prevented this effect. In turn, we also observed an increase of anti-inflammatory markers usually associated to microglia M2 phenotype, but this time S100B blockade maintained their elevated gene expression. In addition, we verified that S100B neutralization although not increasing the average number of particles phagocytosed by each microglia upon demyelination, it increased the number of microglia with a phagocytic ability. Moreover, also the expression of a neuron-derived microglia calming factor, fractalkine, was enhanced by S100B neutralization suggesting the shift microglia to a damage repair phenotype. Overall, these results suggest that by neutralizing S100B during a demyelinating event we may prevent the loss of myelin as well as the exacerbation of the inflammatory response, indicating that S100B may be a potential therapeutic target to reduce damage in demyelinating disorders associated with microglial reactivity, such as MS.A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença neurodegenerativa com efeitos graves a nível motor e cognitivo. Apesar da evolução do conhecimento nas últimas décadas, as causas e os mecanismos que desencadeiam a doença são ainda desconhecidos. Estudos recentes demonstraram que a expressão da proteína S100B está aumentada em doentes com EM e que estes níveis elevados estão correlacionados com a reatividade glial, contribuindo para uma resposta inflamatória excessiva, característica desta doença. Verificámos igualmente que o bloqueio de S100B não previne a ativação da microglia aquando de uma situação de desmielinização, mas diminui a expressão de marcadores pro-inflamatórios. Curiosamente, imagens de microscopia sugerem que após a neutralização de S100B a microglia movimenta-se para a zona da mielina, onde pode desempenhar um papel importante na remoção dos detritos de mielina e na remielinização. Assim, decidimos avaliar se o bloqueio de S100B pode modular a reatividade da microglia num modelo ex vivo de desmielinização. Assim, primeiro avaliámos se a proteína S100B pode afetar a desmielinização. Os nossos resultados revelam uma diminuição da expressão génica de uma proteína associada à mielina após desmielinização, a qual é prevenida após a neutralização de S100B. Quantificámos ainda as diferentes populações de microglia reativa, mostrando que há um aumento das células microgliais com um fenótipo M1 pró-inflamatório em consequência da desmielinização, a qual é reduzida com o bloqueio de S100B. De facto, a desmielinização leva a um aumento da expressão génica de mediadores pró-inflamatórios, enquanto a neutralização de S100B previne parcialmente este efeito. Por seu lado, observámos igualmente um aumento dos marcadores anti-inflamatórios associados a um fenótipo microglial M2, mas o bloqueio de S100B manteve a sua elevada expressão génica. Verificámos ainda que a neutralização de S100B apesar de não aumentar o número médio de partículas fagocitadas por cada microglia após desmielinização, elevou o número de células microgliais com capacidade fagocítica. Curiosamente, observámos igualmente que a expressão de um fator derivado dos neurónios que acalma a reatividade microglial, a fractalkina, estava aumentada após neutralização de S100B, sugerindo que a microglia possa ter adquirido um fenótipo mais adequado para a reparação do dano. De uma maneira geral, estes resultados sugerem que ao neutralizar o S100B podemos prevenir a desmielinização bem como uma resposta inflamatória exacerbada, indicando que a S100B pode ser um potencial alvo terapêutico para reduzir o dano em doenças desmielinizantes associadas à reatividade microglial, tais como a EM.Borralho, Adelaide Maria Afonso FernandesBarateiro, Andreia PereiraRepositório da Universidade de LisboaFerreira, Carla Isabel Silveira2017-09-15T00:30:14Z2015-11-132015-09-152015-11-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/24995TID:201251434enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:14:19Zoai:repositorio.ul.pt:10451/24995Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:42:03.443551Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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