Computational mechanistic studies in the synthesis of polyhydroxylated lactones obtained from a D-erythrosyl 1,3-dioxane template

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rocha, Juliana Ferreira
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/50044
Resumo: Dissertação de mestrado em Química Medicinal
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spelling Computational mechanistic studies in the synthesis of polyhydroxylated lactones obtained from a D-erythrosyl 1,3-dioxane templateα (alpha)β (beta)GlucosidaseGalactosidaseD-erythrose derivativesQuantum mechanicsMechanismStereo-selectivityRegio-selectivityBiological assaysMolecular dockingDerivados de DeritroseMecânica quânticaMecanismoEstereo-seletividadeRegio-seletividadeEnsaios biológicosCiências Naturais::Outras Ciências NaturaisDissertação de mestrado em Química MedicinalOver time, the interest in studying molecular systems using computational methods has increased. These methods allowed to interpret and organize experimental results in order to solve or suggest new procedures to respond to a certain problem. Synthesis of polyhydroxylated sugar-like compounds is difficult for organic chemists due to the necessary stereo- and regio- selectivity in the reactions. Monosaccharides are commonly employed as starting materials, but a multistep protection/deprotection manipulations are big disadvantage issues. The D-erythrose has been known for a long time but the poor chiral induction offered by this template prevent its large use in these types of reaction. Recently it was possible to obtain, a derivative of D-erythrose, the D-erythrosyl δ-lactone, that showed total facial selectivity in 1,3-dipolar cycloadditions and nucleophilic additions. Two types of sugar-like scaffolds (five- and six-membered lactones ring) are readily accessed from nucleophilic attack to D-erythrosyl δ-lactone template. Both templates are obtained through a stereo- and regio-selective synthetic route and from which five- and six-membered lactones are obtained. Theoretical and computational means revealed that the reactions leading to both lactones share a common pathway but diverge after the second nucleophilic attack that is also the rate-limiting step in one of the reactions. The synthesis of five-membered lactone requires the presence of hardnucleophiles and the full pathway requires 4 steps. The six-membered lactones require the presence of soft-nucleophiles and full catalytic process requires only 1 step. The origin of the stereo-selectivity is justified by an intrinsic characteristic of D-erythrosyl dlactone that forces the nucleophilic attack to occur only at one face of the lactone. The regio-selectivity is dependent on the nature of the attacking molecule, i.e, if hard or soft nucleophiles are used in the reactions. The inhibitory activity of D-erythrose derivatives (five- and six-membered lactones) were tested against α-glucosidase, β-glucosidase, α-galactosidase and β-galactosidase. The biological assay revealed that some of the tested compounds present high specificity for some of these enzymes, an important feature in the development of new drugs targeting glycosidases. Molecular docking studies with human-enzymes were also carried out to study the origin of the specificity of some of these compounds to these enzymes. The results indicate that the factor that plays a major role in the inhibitory activity of the Derythrose derivatives is the position of the sugar-like moiety inside the binding pocket. When an efficient interaction is obtained with this part of the molecule and the active site of the enzyme, the compounds present satisfactory inhibitory activity otherwise, they are inactive. In α-glucosidase and β-galactosidase, this sort of interaction is possible with some of the tested compounds and these are the only ones that present inhibitory activity. In β-glucosidase and α-galactosidase all the compounds are inactive because the active site is located at the bottom of the binding pocket and none of the compounds can interact with it with sugar-like moiety.Ao longo do tempo, o interesse em estudar sistemas moleculares usando métodos computacionais aumentou. Estes métodos permitiram interpretar e organizar resultados experimentais para resolver ou sugerir novos procedimentos para responder a um determinado problema. A síntese de compostos semelhantes a açúcares polihidroxilados é difícil para os químicos orgânicos devido à necessária estereo- e regio-seletividade das reações envolvidas. Os monossacarídeos são comumente empregados como materiais de partida, mas os múltiplos passos de proteção/desproteção necessários são uma grande desvantagem apontada a estes métodos. A D-eritrose é conhecida há muito tempo, mas a baixa indução quiral oferecida por este modelo impede o seu uso em maior escala. Recentemente, foi possível obter um derivado de D-eritrose, a D-eritrosil δ-lactona, que mostrou total seletividade facial em ciclo-adições 1,3-dipolares e adições nucleofílicas. Dois tipos de esqueletos semelhantes a açúcar (anel de lactona de cinco ou seis membros) são facilmente obtidos através do ataque nucleofílico ao modelo de Deritrosil δ-lactona. Ambos os modelos são obtidos através de um método sintético estereo- e regio-seletivo, mas o mecanismo envolvido não era conhecido. Os resultados obtidos por métodos teóricos e computacionais revelaram que ambas as lactonas partilham a mesma via mecanística, mas divergem no segundo ataque nucleofílico que é o passo limitante numa das reações. A síntese do anel de lactona de cinco membros requer a presença de nucleófilos hard e exige 4 passos. As lactonas de seis membros requerem a presença de nucleófilos soft e a reação fica completa em apenas 1 passo. A origem da estereo-seletividade é justificada por uma característica intrínseca da Deritrosil δ-lactona que força o ataque nucleofílico a ocorrer apenas por uma das faces. A regio-seletividade depende da natureza do nucleófilo, isto é, se são utilizados nucleófilos hard ou soft nas reações. A actividade inibidora dos derivados de D-eritrose (lactonas de cinco e seis membros) foi testada contra α-glucosidase, β-glucosidase, α-galactosidase e β-galactosidase. Os ensaios biológicos revelaram que alguns dos compostos testados apresentam alta especificidade para algumas dessas enzimas, uma característica importante no desenvolvimento de novos fármacos com glicosidases como alvo. Estudos de Docking Molecular com enzimas humanas foram realizados para avaliar e perceber a especificidade que alguns desses compostos apresentaram para algumas dessas enzimas. Os resultados indicam que o fator que desempenha um papel importante na atividade inibitória dos derivados de D-eritrose é a posição do anel que mimetiza o açúcar dentro da bolsa de ligação. Quando uma interação eficiente é obtida com esta parte da molécula e o centro ativo da enzima, os compostos apresentam atividade inibitória satisfatória, caso contrário eles são inativos. Nas α-glucosidase e β-galactosidase, esse tipo de interação é possível com alguns dos compostos testados e estes são os únicos que apresentam atividade inibitória. Na β-glucosidase e α-galactosidase todos os compostos são inativos porque o centro ativo está localizado na parte inferior da bolsa de ligação e nenhum dos compostos consegue interagir de forma eficiente.Cerqueira, Nuno Manuel Ferreira Sousa AzevedoAlves, Maria José ChãoUniversidade do MinhoRocha, Juliana Ferreira20172017-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/50044eng201742594info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-09-30T01:27:38Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/50044Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:06:52.977676Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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