Development of lipid nanocapsules encapsulating exenatide for oral delivery in the treatment of type 2 diabetes mellitus

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lemos, Ana Rita Barão
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/43471
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
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spelling Development of lipid nanocapsules encapsulating exenatide for oral delivery in the treatment of type 2 diabetes mellitusType 2 diabetes mellitusGlucagon like peptides 1 receptor agonistsLipid nanocapsulesExenatideMestrado Integrado - 2019Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019Diabetes mellitus tipo 2 é o tipo mais comum de diabetes sendo considerado um dos principais problemas atuais de saúde mundial. Estima-se que em 2045, esta doença atingirá 629 milhões de pessoas, pelo que o desenvolvimento de terapias antidiabéticas se torna premente. O desenvolvimento de terapias antidiabéticas orais à base de péptidos, como os agonistas do receptor do péptido 1 semelhante ao glucagon, é essencial para evitar a administração de injeções diárias dolorosas, permitindo desta forma uma maior adesão à terapêutica por parte dos doentes. Atualmente, o maior desafio da indústria farmacêutica no que concerne à administração de fármacos prende-se com o desenvolvimento de formas farmacêuticas orais que permitam a absorção de péptidos terapêuticos até alcançar a circulação sistémica. As nanocápsulas lipídicas são sistemas promissores para a administração de agonistas do receptor do péptido 1 semelhante ao glucagon, o que pode permitir não só o aumento da absorção do péptido ao nível da circulação sistémica, mas também o aumento da secreção endógena do péptido 1 semelhante ao glucagon atuando como os ligandos nativos endógenos. Contudo, o desenvolvimento de nanocápsulas lipídicas que incorporem agonistas do receptor do péptido 1 semelhante ao glucagon constitui um desafio considerável, devido ao seu núcleo lipídico e à elevada temperatura utilizada durante a sua preparação, que teoricamente não é adequada à encapsulação de fármacos peptídicos hidrofílicos. O trabalho experimental conducente a esta tese centrou-se no desenvolvimento de nanocápsulas lipídicas que encapsulam micelas reversas que contêm exenatido (fármaco modelo) para a administração oral de agonistas do receptor do péptido 1 semelhante ao glucagon. Este nanosistema apresenta um efeito sinérgico de dupla ação entre o próprio efeito biológico (estimulação da libertação de péptido 1 semelhante ao glucagon) e o efeito da molécula bioativa encapsulada (exenatido), representando assim uma estratégia alternativa para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Após a formulação das nanocápsulas lipídicas, foi inserido ácido propiónico na superfície das mesmas com o objetivo de aumentar o direcionamento para as células L enteroendócrinas de forma a melhorar a biodisponibilidade oral dos agonistas do receptor do péptido 1 semelhante ao glucagon. Começou-se por incorporar o exenatido em nanocápsulas lipídicas de diferentes tamanhos (30, 50, 100, 150 e 220 nm), utilizando um protocolo previamente estabelecido no nosso grupo de investigação. Os DSPE-PEG2k e DSPE-PEG2k-ácido propiónico foram posteriormente inseridos nas nanocápsulas lipídicas de 220 nm, segundo o método desenvolvido no nosso grupo. Posteriormente, procedemos à caracterização das propriedades físico-químicas das nanocápsulas lipídicas, nomeadamente o diâmetro médio, índice de polidispersão, potencial zeta e eficiência de encapsulação do exenatido. A estabilidade in vitro das nanocápsulas lipídicas de 220 nm, que encapsulavam o exenatido com ou sem o ligando ácido propiónico, foi testada em diferentes fluídos gastrointestinais biomiméticos que simulavam as condições gástricas e intestinais nos estados pré e pós-prandial. Finalmente, avaliámos o perfil libertação do exenatido nestas nanocápsulas lipídicas de 220 nm nas condições anteriormente referidas. O diâmetro médio das nanocápsulas lipídicas variou entre os ~35 nm e os ~221 nm. O índice de polidispersão obtido foi reduzido (PdI < 0.15), atestando para a homogeneidade das nanocápsulas lipídicas no que diz respeito à distribuição dos seus diâmetros médios. No que concerne à estabilidade das nanocápsulas lipídicas de 220 nm, os resultados observados demonstraram que a sua estabilidade era mantida ao longo de 2 h em condições gástricas e ao fim de 6 h em condições intestinais, independentemente de ser no estado pré ou pós-prandial. Estes resultados apontam que as nanocápsulas lipídicas de 220 nm são potenciais nanosistemas gastrorressistentes para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Quanto à avaliação do perfil de libertação do exenatido das nanocápsulas lipídicas de 220 nm em condições intestinais, foi observada uma libertação de cerca de 70% de exenatido ao fim de 6 h. No entanto, o perfil de libertação do exenatido das nanocápsulas lipídicas de 220 nm em condições gástricas apresentou valores indetetáveis. Esta diferença pode ter como causa a elevada afinidade do exenatido para os sais biliares presentes nos fluídos intestinais. Os sais biliares actuam como agente molhante que aumenta a dissolução e libertação do exenatido. Estes resultados indicam que estas nanocápsulas lipídicas de 220 nm representam uma estratégia alternativa às terapêuticas atuais, permitindo a redução de dose do exenatido ou de outros agonistas do receptor do péptido 1 semelhante ao glucagon, devido à sua dupla ação que permite a estimulação da secreção endógena do péptido 1 semelhante ao glucagon nativo, em sinergia com a função da molécula bioativa encapsulada nas nanocápsulas lipídicas. Por um lado, esta alternativa terapêutica apresenta vantagens ao nível do perfil de segurança (menor quantidade de fármaco que possa sofrer acumulação no organismo). Por outro lado, esta alternativa terapêutica permite a administração oral de agonistas do receptor do péptido 1 semelhante ao glucagon resultando numa maior adesão à terapêutica e, consequentemente, no aumento da eficácia terapêutica que se traduz na qualidade de vida melhorada dos doentes que sofrem diabetes mellitus tipo 2.Type 2 diabetes mellitus is the most common type of diabetes and it is considered a major global health care problem that, by 2045, is expected to reach 629 million people, leading to an increasing demand for anti-diabetes therapies. The development of oral peptide-based anti-diabetic treatments, such as Glucagon like peptides 1 receptor agonists, is crucial to avoid daily painful injections and achieve a better patient compliance. Currently, the biggest challenges towards the oral delivery of peptide therapeutics in the pharmaceutical industry are mostly related to the absorption of these peptide drugs into the systemic circulation. Lipid nanocapsules represent a promising oral delivery system for Glucagon like peptides 1 receptor agonists, which could not only increase the absorption of the peptide into systemic circulation, but also increase the endogenous Glucagon like peptides 1 secretion acting as the native endogenous ligands. However, the development of effective Glucagon like peptides 1 receptor agonists encapsulated lipid nanocapsules still faces big challenges due to their lipid core and the high temperature used during preparation, which in theory are not suitable to encapsulate hydrophilic peptide drugs. In this thesis, we developed lipid nanocapsules encapsulating exenatide (model drug)-loaded reverse micelles for oral delivery of Glucagon like peptides 1 receptor agonists. This nanosystem presents a dual-action effect synergizing its own biological effect (stimulation of Glucagon like peptides 1 release) and that of the encapsulated bioactive molecule (exenatide), thus representing an alternative strategy for the treatment of type 2 diabetes mellitus. We also grafted propionic acid on the surface of this nanocarrier aiming at increasing the targeting to enteroendocrine L cells to increase the oral bioavailability of Glucagon like peptides 1 receptor agonists. To be specific, first, exenatide-loaded reverse micelles lipid nanocapsules with different sizes, including 30, 50, 100, 150 and 220 nm, were prepared following a protocol already established in our research group. Secondly, DSPE-PEG2k and DSPE-PEG2k-propionic acid were post-inserted into 220 nm exenatide-loaded reverse micelles lipid nanocapsules following a methodology established in our group. We characterized the physicochemical properties of these lipid nanocapsules (mean average size, polydispersity index, zeta potential and encapsulation efficiency). The in vitro stability of PEGylated exenatide-loaded 220 nm reverse micelles lipid nanocapsules with or without ligand of propionic acid (EXE RM LNC-PEG and EXE RM LNC-PEG-Pro) were tested in different gastrointestinal simulated fluids. Finally, the release profile of the exenatide from EXE RM LNC-PEG was also examined in gastric and intestinal media, respectively. The obtained LNC shown suitable colloidal stabilities. Moreover, 220 nm EXE RM LNC released an approximately 70% of the entrapped exenatide in intestinal conditions (FaSSIF) after 6 h of incubation. Therefore, these data indicate that the 220 nm EXE RM LNC constitute promising gastrorresistant nanocarriers, able to encapsulate and release exenatide, offering an alternative to the current available therapies for the treatment of T2DM, allowing for the oral delivery of these bioactive agents.Université Catholique de Louvain; Louvain Drug Research Institute; Hospital São Francisco Xavier; Farmácia LisboaGarcía, Ana BeloquiFerreira, Helena Isabel Fialho Florindo RoqueRepositório da Universidade de LisboaLemos, Ana Rita Barão2020-05-04T22:59:26Z2019-12-132019-11-132019-12-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/43471TID:202475913enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:43:58Zoai:repositorio.ul.pt:10451/43471Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:56:16.398881Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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