The study of MED12 gene in Lujan-Fryns and Opitz-Kaveggia syndromes

• Autor(a) principal: Paulino, Cathy Francisco
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10348/5601
• topic: Gene MED12; Mutação; Genética molecular; Deficiência intelectual; Processamento alternativo; Síndrome de Lujan-Fryns; Síndrome de Opitz-Kaveggia

O défice intelectual consiste numa das formas mais comuns de alterações do desenvolvimento neurológico e é caracterizado por limitações não só a nível da função cognitiva, como também do comportamento adaptativo. As síndromes de Lujan-Fryns (LF; OMIM#309520) e Opitz-Kaveggia (FG; OMIM#305450) são formas raras de défice intelectual ligado ao cromossoma X (XLID). Indivíduos com a síndrome de LF podem ser reconhecidos, clinicamente, por determinados traços faciais e pela presença de algumas das seguintes características: estatura marfanóide, agenesia do corpo caloso, macrocefalia, mãos longas com dedos hiperextensíveis e hipotonia ligeira. Relativamente aos indivíduos diagnosticados com a síndrome de FG, estes apresentam uma aparência facial e características morfológicas distintas, incluindo orelhas pequenas e salientes com padrão helicoidal simples, zona frontal do cabelo em curva ascendente, estatura baixa, dedos pequenos com polegares largos, hipertelorismo, hipotonia e obstipação. Ambas as síndromes são comumente caracterizadas por défice intelectual ligeiro ou moderado e por problemas comportamentais, como por exemplo, personalidade hiperativa. O gene MED12 está localizado no braço longo do cromossoma X (Xq13) e codifica a proteína MED12, uma subunidade fundamental do complexo Mediador. A proteína MED12 (OMIM#300188) está envolvida em diferentes vias do desenvolvimento e na regulação da expressão de genes neuronais. Alterações na sequência do gene MED12 podem causar XLID. As síndromes de LF, FG e Ohdo foram previamente descritas como sendo frequentemente associadas a variantes neste gene. Algumas mutações no gene MED12 foram consideradas como a causa das síndromes de LF e FG. Na síndrome de LF apenas a mutação c.3020A>G no exão 22 foi descrita, enquanto que na síndrome de FG duas mutações localizadas no exão 21 foram descritas, nomeadamente c.2873G>A e c.2881C>T. O principal objetivo deste trabalho foi a análise de variantes no gene MED12 em 43 pacientes do sexo masculino, por PCR seguido de sequenciação de Sanger. Para determinar o impacto das variantes encontradas, estudos in silico foram realizados utilizando ferramentas bioinformáticas. Os resultados revelaram a presença de 34 variantes MED12 distintas. A maioria das variantes encontradas localizavam-se em regiões intrónicas, sendo apenas quatro alterações exónicas. Nenhuma das mutações publicadas foi encontrada mas, por sua vez, nove das 34 variantes foram consideradas como alterações de significado desconhecido (VUS). O estudo de familiares foi realizado para quatro das alterações VUS identificadas. Os estudos de co-segregação sugeriram a variante c.397-39G>A como uma potencial causa para a síndrome de LF. Estudos preliminares, incluindo a amplificação de cDNA, foram realizados para esta alteração e os resultados obtidos não foram conclusivos, sendo, por isso, ainda considerada como VUS. Outros estudos devem ser realizados para todas as VUS encontradas, nomeadamente estudos de co-segregação, análise de RNA e investigação complementar relativa ao impacto na expressão proteica. O contínuo estudo do gene MED12 e a análise de todas as suas variantes desempenham um papel fundamental na compreensão da relação genótipo-fenótipo associado a XLID. O gene MED12 é um grande candidato a ser considerado como causa genética das síndromes de XLID, incluindo as síndromes de FG e LF, mas a análise de outros genes também deve ser considerada.