Síntese de péptidos contendo resíduos de Aminoácidos não-proteinogénicos N-Alquilados

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pereira, Sofia Maria da Costa
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/27810
Resumo: Dissertação de mestrado em Química Medicinal
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spelling Síntese de péptidos contendo resíduos de Aminoácidos não-proteinogénicos N-Alquilados543.645.6615Dissertação de mestrado em Química MedicinalNeste trabalho pretendeu-se estudar a possibilidade de obter novos aminoácidos não naturais, por N-alquilação de derivados da Cα,α-dimetilglicina. Posteriormente aplicou-se a metodologia desenvolvida para a N-alquilação de dipéptidos contendo resíduos de Cα,α-dimetilglicina e diversos - desidroaminoácidos. De modo a obter Cα,α-dialquilglicinas N-alquiladas, o éster metílico do aminoácido não-natural dimetilglicina (Aib) foi protegido com diferentes grupos nomeadamente, o grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc), o grupo benziloxicarbonilo (Z), o grupo 4-nitrobenzenesulfonilo (Nosilo), o grupo 4- toluenesulfonilo (Tos) e o grupo benzoílo (Bz). De seguida, procedeu-se à N-metilação e N-etilação dos mesmos por reação com tetrafluoroborato de trimetiloxónio e tetrafluoroborato de trietiloxónio, respetivamente, na presença de terc-butóxido de potássio como base auxiliar. Em seguida foram preparados esteres metílicos de dipéptidos contendo um resíduo de Cα,α-dialquilglicina protegido com o grupo Nbenziloxicarbonilo e um β-hidroxiaminoácido (serina, treonina e β-hidroxifenilalanina). Testou-se a possibilidade de obter N-etildesidrodipéptidos, a partir destes dipéptidos usando duas vias sintéticas alternativas: desidratação (terc-butilpirocarbonato e N,Ndimetilaminopiridina) seguida de N-etilação ou em alternativa, N-alquilação seguida de desidratação. No entanto, a tentativa de obtenção de N-benziloxicarbonilo-Netildesidroaminoácidos por ambas as vias sintéticas resultou na formação de uma mistura complexa a qual se pensa resultar de misturas de dipéptidos mono e dietilados. Assim, decidiu-se substituir o grupo protetor benziloxicarbonilo por 4- nitrobenbenosulfonilo permitindo assim, o uso de uma base mais fraca N,Ndiisopropiletilamina. Foram preparados esteres metílicos de dipéptidos contendo um resíduo de Cα,α-dialquilglicina protegido com o grupo 4-nitrobenzenosulfonilo e um β- hidroxiaminoácido (serina, treonina e β-hidroxifenilalanina). Em seguida foram usadas com sucesso as mesmas vias sintéticas indicadas anteriormente, permitindo obter dipéptidos contendo aminoácidos não-naturais com as características de Nalquilaminoácidos, de desidroaminoácidos e de Cα,α-dialquilglicinas. Estes poderão ter eventual aplicação na síntese de péptidos com potencial ação farmacológica.In this work, we intended to study the possibility of obtaining new non-natural amino acids by N-alkylation of derivatives of Cα α-dimethylglycine. Subsequently we tried to apply the methodology developed to the N-alkylation of dipeptides containing Cα,α-dimethylglycine and diverse dehydroamino acids. In order to obtain N-alkylated Cα, α-dimethylglycines, the methyl ester of the non-natural amino acid, Aib, was protected with such groups as, the group tert- butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl group (Z), 4 – nitrobenzenesulfonyl group (Nosyl), 4- toluenesulfonyl group (Tos) and benzoyl (Bz). Then we proceeded to N-methylation and N-ethylation by the reaction of these amino acid derivatives with trimethyloxonium tetrafluoroborate and triethyloxonium tetrafluoroborate, respectively, in the presence of potassium tert-butoxide as the auxiliary base. Subsequently, methyl esters of dipeptides containing a Cα, α- dialkylglicine and β-hydroxyamino acid (serine, threonine and β-hydroxyphenylalanine) protected with the benzyloxycarbonyl group were prepared. Then, we tested the possibility of obtaining N-ethyldehydrodipeptides from these dipeptides using two alternative synthetic routes: dehydration (tert-butylpyrocarbonate and N,Ndimethylaminopyridine) followed by N-ethylation; or N-alkylation followed by dehydration. However, both synthetic routes led to the formation of a complex mixture that is thought to result from mono and diethylation. Thus, it was decided to replace the benzyloxycarbonyl protecting group by the 4-nitrobenzenesulfonyl group, thus allowing the use of a weaker base N,Ndiisopropylethylamine and ensuring alkylation of the amino group only in the first residue. Thus, methyl esters of dipeptides containing a Cα,α-dialkylglicine and β- hydroxyamino acid (serine, threonine and β-hydroxyphenylalanine) protected with the 4-nitrobenzenesulfonyl group were prepared. Hydration and N-alkylation following the same synthetic routes indicated above was carried out with success, giving dipeptides containing non-natural amino acids with the characteristics of N-alkylamino acids, dehydroamino acids and Cα,α-dialkylglycines. These may have potential application in the synthesis of peptides with pharmacological action.Monteiro, Luís S.Lima, Sílvia M. M. A. PereiraUniversidade do MinhoPereira, Sofia Maria da Costa20132013-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/27810por201347539info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:24:38Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/27810Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:18:41.246440Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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