Determinação da atividade antitumoral de derivados quirais de xantonas e flavonoides

• Autor(a) principal: Barbosa, Flávia Patrícia Ribeiro
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10773/35638
• topic: Cancro; Efeito de Warburg; Migração celular; Multirresistência a fármacos; Glicoproteína-P; Quiral; Xantonas; Flavonoides

O cancro é uma doença complexa e uma das maiores causas de morte no mundo inteiro. É caracterizada por alterações funcionais, estruturais e metabólicas que conferem às células, entre várias características, a capacidade de proliferar de forma incontrolável e resistir à morte celular. Uma das características metabólicas mais conhecidas das células tumorais é o Efeito de Warburg, onde ocorre uma mudança no mecanismo de produção de energia a partir da glicose, passando esta a ser metabolizada principalmente através da glicólise, em detrimento da fosforilação oxidativa, mesmo na presença de oxigénio. Tal modificação metabólica, além de estar usualmente associada a uma maior proliferação e capacidade de migração e invasão por parte das células tumorais, pode também levar a uma maior resistência ao tratamento antitumoral. A multirresistência a fármacos é um dos principais obstáculos no tratamento do cancro, podendo ser vários os mecanismos que estão na sua génese. Estes podem incluir a reprogramação metabólica no cancro e subsequente modificação do microambiente tumoral, mas também a superexpressão de proteínas que promovem o efluxo dos fármacos, nomeadamente da glicoproteína-P (P-gp), sendo esta uma das principais causas desse fenótipo. A resistência a vários compostos usados na quimioterapia convencional por parte de diferentes tipos de cancro é muitas das vezes a causa do insucesso do tratamento e tem levado assim à procura de novos possíveis fármacos que possam ultrapassar tal resistência. A natureza é uma importante fonte de novos compostos, pelo que a procura de produtos naturais, ou dos seus derivados, com ação terapêutica, tem vindo a aumentar. Derivados de xantonas e flavonoides têm demonstrado potencial em diferentes atividades biológicas, nomeadamente atividade inibitória no crescimento de algumas linhas celulares tumorais humanas. Desta forma, é de todo o interesse o seu estudo nesta área, nomeadamente através da síntese de derivados quirais, para aumento da sua diversidade. Neste estudo, derivados quirais de xantonas e flavonoides foram avaliados quanto à sua possível atividade antitumoral, através de ensaios de viabilidade em quatro linhas celulares tumorais: A375-C5 (melanoma), MCF-7 (adenocarcinoma da mama), NCI-H460 (cancro do pulmão de não pequenas células) e HCT-15 (adenocarcinoma colorretal). Os compostos que apresentaram melhor atividade inibitória de crescimento das linhas tumorais em estudo, foram selecionados para estudos posteriores, visando um melhor conhecimento sobre os seus mecanismos de ação. Assim, foi estudada a sua atividade nas mesmas linhas celulares tumorais, ao nível do metabolismo celular, observando parâmetros como consumo de glicose e produção de lactato, e da capacidade de migração celular. Por fim, os compostos selecionados foram ainda testados de forma a descobrir se são substratos da P-gp ou se possuem capacidade inibitória desta proteína. Os resultados obtidos mostraram que regra geral, os derivados de flavonoides apresentavam maior capacidade inibitória de crescimento das células tumorais do que os derivados xantónicos. Foi também verificado, utilizando como modelo uma estirpe de levedura com expressão heteróloga da P-gp humana, que alguns derivados quirais de xantonas testados aparentavam ser substratos da P-gp. No que diz respeito aos derivados quirais de flavonoides, não foi possível tirar conclusões nesse sentido, pois os compostos não eram tóxicos para a estirpe de levedura utilizada. Assim, tendo em conta estes resultados, os estudos prosseguiram com os derivados flavonoides mais promissores. Os resultados destes estudos mostraram que quase todos os compostos induziram alterações metabólicas, levando a uma diminuição da glicose consumida e do lactato produzido. Foi identificado, entre os compostos testados, um derivado quiral de flavonoides muito promissor, com atividade antiglicolítica muito acentuada em três das quatro linhas celulares e que pareceu induzir alterações na capacidade migratória da linha celular NCI-H460, apesar de não significativas. Para além disso, foi detetado que alguns dos derivados de flavonoides selecionados possuem capacidade de inibir a P-gp, tornando-se assim bons candidatos para putativos futuros fármacos antitumorais.